中药注射剂临床应用的不良反应发生率调查

林媛媛，杨悦

(1.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016；2.解放军316医院 药剂科，北京 100091)

中药注射剂临床应用的不良反应发生率调查

林媛媛1,2，杨悦1Δ

(1.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016；2.解放军316医院 药剂科，北京 100091)

目的 调查中药注射剂临床应用的不良反应发生率，为合理使用中药注射剂提供参考。方法 选择收治的应用各类中药注射剂进行治疗的1860例患者的临床资料作为研究对象，调查患者不良反应发生情况，不良反应累及器官和发生不良反应的危险因素。结果 不同中药注射剂不良反应发生情况比较，清开灵注射剂的不良发生率达到11.76%，为各类注射剂中不良率最高，其次是参麦注射剂和双黄连注射剂。不良反应累及器官与表现情况比较，主要累及器官为皮肤及附件、循环系统，占到所有不良反应的56.15%，其余器官系统的不良反应发生率较少。未辨证施治、合并注射剂、超疗程施药和配液静置时间过长所有差异均有统计学意义(P<0.05)，是导致不良反应发生的主要危险因素。结论 中药注射剂发生不良反应发生率较高，范围较广，累及器官主要为皮肤及附件和循环系统，未辩证施治和不合理用药是导致不良发生的危险因素，要积极预防和及时处理以减少不良反应发生率。

中药注射剂；不良反应；发生率；回顾性研究

中药注射剂是以中医理论为指导，根据中医药方或者复方中药应用现代医学技术提炼出有效物质制成可供注入人体的制剂[1]。是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，不同于传统中药内服外用的给药方式，中药注射液主要包括通过肌肉、穴位和静脉注射或者滴注使用的灭菌制剂，具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点，因此在临床上得到广泛应用[2]。近年来，随着中药注射剂应用的日益增多，安全性问题日渐显露，越来越多的不良反应或事件的文献报道出现，安全性问题成了制约中药注射剂可持续发展的瓶颈[3]。2014年全国药品不良不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，中药注射剂报告数量增长5.3%，高于包含所有药物总体报告增长率[4]。中药注射剂的不良反应主要表现为过敏样反应、寒战、发热、呼吸困难等。严重不良反应报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害等[5]。这类不良反应或者事件导致某些注射液被停止销售和使用，国家相关部门也加强了对中药注射剂的再评价工作[6]。本研究选择本院使用中药注射剂进行治疗的患者的临床资料作为研究对象，通过回顾性分析方法分析中药注射剂临床应用中的不良反应发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月～2014年12月解放军316医院收治的应用各类中药注射剂进行治疗的1860例患者的临床资料作为研究对象，纳入标准为：①使用本研究涉及的10种中药注射剂进行治疗；②年龄大于18岁；③临床资料完整齐全。排除标准：①肝肾功能不全患者；②年龄大于70岁以上；③精神病患者；④严重全身性疾病患者。

本研究共纳入1860例患者，其中男性1125例、女性735例，男女比例1.53:1。年龄19～65岁、平均(57.63±10.52)岁。其中18岁以下患者387例，占比20.81%；50岁以上患者956例，占比51.40%。所有患者资料均完整详细，每种中药注射剂收集患者186例，患者在本院均为首次接受中药注射剂治疗。本研究研究的10种中药注射剂分别为清开灵注射剂、参麦注射剂、双黄连注射剂、血塞通注射剂、舒血宁注射剂、血栓通注射剂、丹参注射剂、香丹注射剂、生脉注射剂、痰热清注射剂。

1.2 方法 采用回顾性分析方法，对所有患者资料进行整理归纳。整理患者基线资料，包括年龄、性别、婚姻状况等。将患者用药情况记录，包括患者的病情状况，使用药物原因，用药情况，药物剂量，使用部位，合理用药情况和不良反应等。其中不合理用药的情况判定标准按照国家卫生部门发布的《中药注射剂临床使用基本原则(2008年12月)》[7]，结合药物使用说明书，结合辩证施治原则进行综合判定。不良反应判定按照不良反应因果关系进行判定，应用国家相关检测标准和药物因果关系判定准则，将不良反应与药物相关性分级为可能、很可能和肯定相关，可能无关，待定和无法判定。不良反应因果关系为可能、很可能和肯定相关。不良反应发生率为不良反应例数占总数比例。对患者发生不良反应进行多因素非条件Logistic回归分析，主要因素为性别、是否辩证施治、是否用药不合理等。

1.3 统计学方法 数据录入EpidataV3.02数据库，采用双人双份录入保证数据正确有效。运用SAS9.3统计软件分析。定性资料采用率或构成比来表示，推断性统计采用χ2检验。回归分析采用多因素非条件logistic回归分析。以P<0.05为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 不同中药注射剂不良反应发生情况比较 不同中药注射剂不良反应发生情况比较，清开灵注射剂的不良发生率为11.76%，为各类注射剂中不良率最高，其次是参麦注射剂和双黄连注射剂，其余种类不良发生率见表1。

表1 不同中药注射剂不良反应发生情况比较

2.2 不良反应累及器官与表现情况比较 不良反应累及器官与表现情况比较，主要累及器官为皮肤及附件、循环系统，占到所有不良反应的56.15%，其余器官系统的不良反应发生率较少，见表2。

表2不良反应累及器官与表现情况比较

2.3 不良反应多因素非条件Logistic回归模型分析 将性别、是否辨证施治、有无过敏性疾病、是否超疗程施药、是否合并注射剂、是否超剂量施药、配液静置时间是否过长七类主要因素作为不良反应因素纳入Logistic非条件回归模型进行分析，结果显示除性别、过敏性疾病和超剂量施药，其余变量的回归分析值均为正值，且OR值均大于1，未辨证施治、合并注射剂、超疗程施药和配液静置时间过长所有差异均有统计学意义(P<0.05)，是导致不良反应发生的主要危险因素，见表3。

表3 不良反应多因素非条件Logistic回归模型分析

3 讨论

中药注射剂具有剂量准确、生物利用率高、药效迅速等优点而被越来越多的临床医生所使用，有时候能够取得优于西药的治疗效果。同时随着中药注射剂的广泛应用，其发生不良发应的案例也日益增多[8]。对其安全性的评价成为中药注射剂的热点问题。本文通过回顾性分析本院进行中药注射剂治疗的1860例患者临床资料，获得关于10种中药注射剂的不良反应发生情况详细资料。结果显示清开灵注射剂、参麦注射剂和双黄连注射剂是本院中药注射剂发生不良反应前三位的药种。这一结论和2014年国家药品不良反应监测年度报告中提及的结果相一致[9]。同时10种注射剂的不良发生率也和国内相关研究结果相符合[10-11]。

中药注射剂的不良反应累及器官主要为皮肤及附件和循环系统，占到所有不良反应发生器官的56.15%，这与吴嘉瑞等[12]的研究相一致。不良反应发生部位最多的皮肤及附件，大多数医生和患者可以直观观察到皮肤及附件发生的不良反应，因此此类不良反应的发现率会偏高。同时一些人体内部器官如肝肾系统的不良反应则较难观察和记录，由于其发生不良反应时间比较滞后，或者不良反应评价指征相对复杂，因而这类不良反应发生率较少。发生全身过敏反应的患者比例较大，与国内其他研究基本一致[13]。究其原因可能因为中药注射剂中含有大分子成分，制剂本身或其辅料具有一定抗原性和半抗原性，复杂成分中可能包含易过敏的蛋白类物质等，这些都是导致全身性过敏反应发生的重要原因。在临床应用中医生要密切关注患者不良反应发生情况，及时进行合理化对症治疗，避免严重不良事件的发生。

通过对产生不良反应的多种因素进行多因素非条件Logistic回归分析，本研究发现未辨证施治、合并注射剂、超疗程施药和配液静置时间过长是产生不良反应的主要危险因素。本研究结果显示除去重要注射剂本身质量问题和患者自身病情等差别，医生对患者的治疗措施是否辩证施治和用药方法剂量影响不良反应的重要因素。医生在使用中药注射剂时要注意询问患者过敏史，避免过敏性不良反应发生，按照药品使用说明书推荐剂量、配伍说明等避免因药物过量，同时要严格杜绝和其他药品混合使用，并在联合使用时注意空歇时间等。疗程治疗结束后即停止使用该类药物以减少因过量超疗程施药产生的不良反应。

中药注射剂的质量问题需要引起医院、国家乃至社会的关注，医院在采购药品时要严格把控药品质量关，规范化药品供应商审核制度。同时医药生产企业要加强企业内部管理，优化药品生产工艺和流程，提高中药注射剂的质量控制水平，从原料到产品实行标准化控制，加快推进中药生产规范化和现代化[14]。国家严格把好中药注射剂审批关口，加强中药注射剂生产企业管理，制定统一国家标准，监测不良反应发生，及时通报中药注射剂不良情况发生报告。建立中药注射剂投入市场后的再评价工作，对其生产工艺、药物药效、药物经济学等进行重新评估，淘汰劣质药剂，保证中药注射剂的合格生产和安全使用。

中药注射剂发生不良反应发生率较高，范围较广，累及器官主要为皮肤及附件和循环系统，未辩证施治和不合理用药是导致不良发生的危险因素，要积极预防和及时处理以减少不良反应发生率。

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(编校：谭玲)

Investigation on incidence rate of adverse reaction in clinical application of traditional Chinese medicine injection

LIN Yuan-yuan1,2, YANG Yue1Δ

(1.Shenyang Pharmaceutical University Institute of Business Administration, Shenyang 110016, China;2.Department of Pharmacy, 316 Hospital of People’s Liberation Army, Beijing 100091, China)

ObjectiveTo survey the incidence of adverse reaction induced by traditional Chinese medicine injection and provide valuable suggestion for using traditional Chinese medicine injection.MethodsClinical data of 1860 patients who were under treatment of traditional Chinese medicine injection during January 2010 to December 2014 were studied to survey adverse reaction incidence, effected system-organs and risk factors of adverse reaction.ResultsComparison of incidence adverse reaction of traditional Chinese medicine injection, Qingkailing injection adverse occurrence rate reached the highest 11.76% for all types, followed by Shenmai injection and Shuanghuanglian injection.Adverse reactions involving the organ and the performance was compared, adverse reactions mainly involved the organs for the skin and accessories, circulatory system, accounting for 56.15%, the incidence of adverse reactions of the rest of the organ system was less.Not determine the treatment based on differentiation of symptoms and signs, combined with injection, ultra treatment application and distribution of liquid static for a long time all differences were statistically significant (P< 0.05), leading to the main risk factors of the occurrence of adverse reactions.ConclusionTraditional Chinese medicine injections occurred and the incidence of adverse reactions was higher, wider range, organ involvement mainly skin and its appendages and circulatory system, not dialectical treatment and rational drug use is lead to adverse risk factors, actively preventment and timely treatment to reduce the incidence of adverse reactions.

traditional Chinese medicine injection; adverse reaction; incidence; retrospective study

林媛媛，女，本科，主管药师，研究方向：药事管理，E-mail：linyuany2006@163.com；杨悦，通信作者，教授，博士生导师，研究方向：药事法规、药品政策、药品知识产权，E-mail：yy23yangyue@sina.com。

R993

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.57