阿托伐他汀钙中间体合成研究

刘艳玲　乔向勇

摘 要：本文以2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯通过Paal–Knorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物，分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为28h，且收率高达85%。这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。

关键词：阿托伐他汀钙；Paal–Knorr反应；中间体；合成

Abstract：The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-（2-（4-fluorophenyl）-2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（（4R，6R）-6-（2-aminoethyl）-2，2-dimethyl-1，3-dioxan-4-yl）-3-（neopentyloxy）

propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.

Key words：Atorvastatin Calcium， Paal-Knorr reaction， Intermediate， Synthesis

7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯胺基甲酰基）-5-（2-丙基）吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙（阿托伐他汀钙）可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。因此，对于该药中间体的合成具有极其重要的意义。其中较重要中间体：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸酯，对于不同的酯在Paal–Knorr反应中收率有很大的影响（表1），并且有些成本过高或操作较难而不适于工业化生产。本文选择了一种新型酯，并以较佳催化效果的特戊酸為反应催化剂[1]，其收率较高、成本较低且操作简单，而适于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

美国惠普Agilent公司HP1100型高效液相色谱仪。

化合物1：2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺（天方药业有限公司，99.5%，批号：110903）；化合物2：（4R，6R）-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸特戊酯（天方药业有限公司，99.68%，批号：110909），液相所用试剂为光谱纯，其余试剂均为分析纯。

1.2 检测方法

液相色谱条件：（1）色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；（2）流动相：甲醇-0.05mol/L枸橼酸（90：10）；（3）柱温：室温；（4）流速：1.0ml/min；（5）检测波长：245nm.（6）进样量：20μL。理论塔板数在2000以上。

1.3 路线考察

在配有温度计、机械搅拌和冷凝管的四口瓶中加入280g正庚烷、90g四氢呋喃和7.15g特戊酸，搅拌条件下加入32.5g化合物1和26.6g化合物2，加热至回流进行回流脱水。……