缺血性脑卒中合并脑微出血的危险因素☆

陈仰昆刘勇林倪卓新肖卫民罗根培李润雄屈剑锋马荣方学文

缺血性脑卒中合并脑微出血的危险因素☆

陈仰昆*刘勇林*倪卓新△肖卫民*罗根培*李润雄*屈剑锋*马荣*方学文※

目的 研究缺血性脑卒中患者脑微出血的临床、影像学及血清生物学的危险因素，以及不同部位微出血与危险因素之间的关系。方法 回顾性分析纳入153例缺血性脑卒中患者，应用磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技术检测脑微出血，计数并记录其部位。颅脑MRI的脑白质病变的严重程度采用Faze⁃kas评分进行评估。应用Logistic回归分析法研究缺血性脑卒中合并脑微出血的危险因素，并研究危险因素与不同部位脑微出血数量的关系。结果 59例（38.6%）患者存在CMBs。皮层-皮层下CMBs出现率为34.0%，深部CMBs为24.8%，幕下CMBs为27.5%。多因素Logistic回归显示，男性、高血压病及中重度深部脑白质病变是伴有CMBs的有显著统计学意义的相关因素（P＜0.05）。校正年龄及性别后，偏相关分析显示，高血压病仅与深部CMBs的数量仍然显著相关（r=0.174，P=0.032）。中重度深部脑白质病变与皮层-皮层下CMBs及深部CMBs数量存在显著相关（r=0.285，P＜0.001，r=0.258，P=0.001）。结论 男性、高血压病及中重度深部白质病变为脑微出血的危险因素；高血压病主要与与脑深部微出血的数量相关，而中重度深部脑白质病变与脑皮层-皮层下及深部微出血数量相关。

缺血性脑卒中脑微出血磁敏感成像脑白质病变

【Abstract】Objective To investigate the clinical，neuroimaging and serum risk factors of cerebral microbleeds （CMBs）in patients with ischemic stroke and find the associations between these risk factors and the location and num⁃bers of CMBs were also analyzed.Methods One hundred and fifty-three patients with acute ischemic stroke were re⁃cruited in this study and their data werewas retrospectively analyzed.All of the patients underwent MRI-susceptibility weighted imaging（SWI）.The location and numbers of CMBs were recordedexamined.The severity of WMLs was assessed using the Fazekas scale.Logistic regressions were performed to find the predictors of the presence of CMBs.The relation⁃ships between these risk factors and the location and numbers of CMBs were also analyzed.Results Fifty-nine（38.6%）cases had at least one CMB.The frequency of cortical-subcortical，deep and infratentorial CMBs were 34.0%，24.8%and 27.5%，respectively.Multivariate logistic regression showed that male sex，hypertension and moderate-to-severe deep white matter hyperintensities（DWMH）were independent risk factors of the presence of CMBs.Adjusted with age and sex，partial correlation showed that hypertension only correlated with the numbers of deep CMBs significantly（r=0.174，P=0.032）.Moderate-to-severe DWMH significantly correlated with the numbers of cortical-subcortical and deep CMBs（r=0.285，P＜0.001 and r=0.258，P=0.001，respectively）.Conclusion Male sex，hypertension and moderate-to-severe DWMH were are independent risk factors of CMBs in patients with ischemic stroke.Hypertension correlates with Deep deep CMBs，while Moderatemoderate-to-severe DWMH correlates with cortical-subcortical and deep CMBs.

【Key words】Ischemic stroke Cerebral microbleeds Susceptibility weighted imaging White matter lesions

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一种微小的影像学异常结构（表现为MRI信号的缺失），通常提示某种潜在的显微镜下的病理改变，如血管周围的陈旧性小灶性出血所致的含铁血黄素沉积［1］。这种影像-病理学的联系已在研究中被证实［2-3］。CMBs被认为是一种脑部小血管病的标志，或者淀粉样血管病变的表现［1］。既往多数研究发现，CMBs与高龄、高血压病、MRI上的腔隙性梗死及脑白质病变（white matter lesions，WMLs）有关［4，5］，但较少对危险因素与CMBs的部位与数量的关系进行分析。此外，国内外大样本的研究较多采用梯度回波T2*加权像（gradient echo T2*-weight⁃ed image，GRE-T2*WI）这一传统的检测方法［4-7］。而磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是近年发展起来的一种新的磁共振对比成像技术。Nandigam等［8］研究发现，薄层的SWI较厚层的GRE-T2*WI可检出的CMBs多近2/3。本研究回顾性探讨缺血性脑卒中合并SWI显示的脑微出血的危险因素，以及这些危险因素与脑微出血部位与数量的关系。

1　对象与方法

1.1研究对象 153例病例均来自2014年1月至2015年12月在我院神经内科住院的脑梗死患者。缺血性脑卒中的诊断标准符合全国第四届脑血管病会议的标准并经颅脑MRI证实。本研究的纳入标准为：①年龄40岁以上；②起病7 d内的首次或者再次缺血性脑卒中；③卒中前无严重残疾，改良Rankin评分（modified Rankin scale，mRS≤2）；④已行颅脑MRI平扫及SWI检查，临床资料完整。排除标准为：①同时合并其他中枢神经系统疾病；②合并恶性肿瘤；③MRI图像质量欠佳，影响测量。

登记患者的年龄、性别、血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟等）及既往脑卒中史等。记录患者入院后首次血清学检验结果（包括血清总胆固醇、低密度脂蛋白（high density lipoprotein cholester⁃ol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、纤维蛋白原、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、肌酐、超敏C反应蛋白水平等。

1.2研究方法

1.2.1 MRI检查及参数测量 本研究颅脑MRI扫描采用荷兰Philips Achieva 1.5T成像系统。颅脑MRI，包括SWI已有成熟的技术方法。主要技术参数为：16通道NV线圈，常规行TSE序列T2WI （TR 3635 ms，TE 100 ms），T1WI（TR 488 ms，TE 15 ms），FLAIR序列（TR 6000 ms，TE 89 ms，TI 2000 ms），DWI（TR 2344 ms，TE 72 ms，b值为1000）；SWI使用FFE序列，3D扫描，参数为：TR shortest，TE 15 ms，翻转角15°，层厚1 mm，层距0 mm，矩阵256×256，总扫描时间约5 min，采集所得图像在工作站进行最小密度投影，重建成层厚为10 mm，层距为-5 mm的SWI图像。所有MRI测量由两名受过神经影像学培训的神经内科副主任医师在东软图像存储与传输系统（Picture Archiving and Com⁃munications System，PACS）上进行。

CMBs的测量。CMBs定义为SWI上脑实质内直径2～10 mm的圆形、均匀低信号影，边界清楚，周围无水肿。评价时注意与小血管区分（SWI图像血管连续性可以区分），除外苍白球的对称性的低信号影及海绵状血管瘤。按照微出血解剖量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）的标准图谱［9］进行CMBs的部位及数量记录。CMBs的部位分为皮层-皮层下CMBs，深部CMBs及幕下CMBs［9］。

其余MRI参数的测量包括：①腔隙性脑梗死的数目；②脑白质病变（White matter lesions，WMLs）。WMLs在FLAIR序列上进行测量。测量采用Fazekas评分10分别对深部脑白质（deep white matter hyperintensities，DWMH）及脑室旁白质（peri⁃ventricular hyperintensities，PVH）进行测量。脑室旁评分：0分为无病变；1分为帽状或铅笔样薄层病变；2分为病变呈光滑的晕圈；3分为不规则的脑室旁高信号；深部白质评分为：0分为无病变；1分为点状病变；2分为病变开始融合；3分为病变大面积融合。

在正式测量前，由两位测量者随机选取10例独立进行一致性测量，评价组间测量的一致性。CMBs的存在与否的测量者间一致性良好（加权Kappa值为0.84）。PVH及DWMH的测量者间一致性良好（加权Kappa值为0.77和0.82）。

1.2.2统计学方法 所有数据采用SPSS 16.0进行统计学分析。按照是否伴有CMBs分成两组，正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，采用Mann-Whiteney U秩和检验。计数资料采用卡方检验或者Fisher精确性检验。探讨伴发CMBs的危险因素采用多因素Logistic回归分析（逐步向前法）。研究各部位CMBs的数量与危险因素的相关性采用偏相关分析（校正年龄及性别）。检验水准α=0.05。

2　结果

2.1伴有CMBs与不伴CMBs组的临床因素及血清学标志物比较153例患者平均年龄67.5±10.9岁，其中男性 101例（66.0%），女性 52例（34.0%）。伴有CMBs者有59例（38.6%）。伴CMBs者的年龄、男性比例、高血压病、既往缺血性卒中史及血清肌酐水平显著高于不伴CMBs者（P＜0.05）。前者的HDL显著低于后者（P＜0.05）。两组患者在患糖尿病及吸烟史的比例、总胆固醇、LDL-C、超敏C-反应蛋白、同型半胱氨酸、纤维蛋白原及血清白蛋白水平等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1缺血性脑卒中伴脑微出血与不伴微出血者的临床因素、血清学标志物的比较

2.2伴有CMBs组与不伴CMBs组的颅脑MRI变量的比较 伴有CMBs者的PVH及DWMH的严重程度显著高于不伴CMBs者；前者侧脑室-脑径线比及陈旧性腔隙性脑梗死数目显著高于后者（P值分别为＜0.001及0.001）（表2）。

2.3 CMBs的数量与分布 伴有CMBs者有59例（38.6%）其中单个CMBs者12例（7.8%），2～4个CMBs者18例（11.8%），5～9个CMBs者11例（7.2%），10个CMBs者18例（11.8%）。CMBs的发生部位依次为丘脑（31.3%），颞叶或颞叶白质（19.0%），额叶或额叶白质（18.3%），基底节（14.4%），顶叶或顶叶白质（13.7%），小脑（13.7%），脑干（12.4%）及枕叶（5.2%）。根据MARS的部位区分，皮层-皮层下CMBs出现率为34.0%（52/153），深部CMBs为24.8%（38/153），幕下CMBs为27.5%（42/153）。

表2缺血性脑卒中伴脑微出血与不伴微出血者的颅脑MRI变量的比较

2.4伴有CMBs的危险因素的多因素Logistic回归分析 根据单因素比较结果，年龄、性别、高血压病、既往卒中史、HDL水平、血清肌酐水平及中重度DWMH分别进入多因素Logistic回归方程。中重度PVH及陈旧性腔隙性脑梗死数目因与中重度DWMH存在共线性（r＞0.5），未纳入Logistic回归分析。多因素Logistic回归显示，男性、高血压病及中重度DWMH是伴有CMBs的独立危险因素（P＜0.05）（表3），预测方程的R2=0.383。

表3缺血性脑卒中伴脑微出血的危险因素分析（Logistic多元回归）

2.5伴CMBs的危险因素与CMBs部位及数量的关系 校正年龄及性别后，偏相关分析显示，高血压病与深部CMBs的数量仍然显著相关（r=0.174，P=0.032），而与皮层-皮层下CMBs及幕下CMBs数量无显著相关（P＞0.05）。中重度DWMH与皮层-皮层下CMBs及深部CMBs数量存在显著相关（r=0.285，P＜0.001及r=0.258，P=0.001），而与幕下CMBs数量无显著相关（P＞0.05）（表4）。

表4 各部位CMBs的数量与高血压病及中重度DWMH的偏相关分析（校正年龄及性别）

3　讨论

在社区老年人群中，CMBs的发生率约为5%～6.8%［5，11］；在有缺血性脑血管病史中的发生率为20.9%～65%［12，13］。本研究显示，缺血性脑卒中患者CMBs发生率为38.6%，显示了CMBs在缺血性脑卒中患者中相当常见。然而，检测CMBs的方法不同，CMBs发生率亦不同。本研究CMBs的发生率较多数使用T2*-GRE检测CMBs的研究高，显示了SWI发现CMBs的能力明显优于T2*-GRE。

目前已有许多研究探讨了CMBs的危险因素。这些因素包括了高龄、高血压病、性别、既往卒中史、脑白质病变、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、肾小球滤过率等［14］。本研究显示高血压病是CMBs的强危险因素，与绝大多数文献报道一致；即使在高血压病发生率较高的缺血性脑卒中人群中，其优势比超过5。这提示了高血压性CMBs是缺血性脑卒中合并CMBs的主要类型。既往研究关于性别与CMBs的关系并不一致。我们的研究发现，在校正年龄、高血压病等混杂因素后，性别仍然是CMBs的危险因素，男性患者出现CMBs的可能性是女性患者的2.4倍，与Framingham心脏研究的结论接近［5］。性别差异在CMBs形成中的作用及机制，值得进一步研究。此外，我们探讨了常见的血清学标记与CMBs的关系，但未发现CMBs存在肯定的血清学标记。本组研究在单因素比较时发现CMBs组血清肌酐水平较非CMBs者高，但在多因素回归分析后未发现血清肌酐水平为CMBs的独立危险因素。近年来有一些研究发现CMBs与肾小血管损害的标志，如微量蛋白尿、肾小球滤过率相关［15-16］。慢性肾功能不全与CMBs的关系值得进一步研究。

既往研究显示，在颅脑MRI的参数中，脑白质病变与CMBs关系密切［1，3-4］。脑白质病变的两种类型，PVH及DWMH的临床意义并不完全相同。一般认为，DWMH与脑小血管病关系更密切［17］。本研究显示，CMBs与DWMH的相关性较PVH以及陈旧性腔隙性脑梗死更显著，且中重度DWMH者出现CMBs的可能性是无或者轻度DWMH者的8倍以上，提示了中重度DWMH与CMBs同为严重脑小血管病的标志。

目前较少研究探讨CMBs的危险因素对CMBs的部位与数量的影响。研究显示，基线时CMBs的数量越多，未来出现CMBs数量增多的可能性大越大，发生脑出血的风险越高［18］。北京天坛医院的CHANCE研究亚组分析发现［19］，在使用抗血小板药物的缺血性脑卒中患者中，单个CMBs并不增加未来脑出血的风险，而多发CMBs则显著增加脑出血风险。此外，CMBs的部位分布提示了存在不同的病因。本研究发现，在校正年龄与性别后，与皮层-皮层下及幕下CMBs相比，高血压病与深部CMBs的数量关系最密切，这与高血压性脑出血最常见于大脑半球深部（基底节区与丘脑）是相符的，提示了深部CMBs的病因是高血压性小动脉病变。另外，本研究还探讨了严重小血管病的标志-中重度的脑白质病变，尤其是DWMH与CMBs分布与数量的关系，发现在校正年龄与性别后，皮层-皮层下CMBs与深部CMBs均与中重度DWMH显著相关，而幕下CMBs与中重度DWMH的相关性则不明显。这可能与Fazekas量表只评价幕上的WMLs，对幕下WMLs并不敏感有关。

然而，本研究存在一些局限性。首先，本研究为横断面研究，仅能揭示危险因素与CMBs之间可能的相关性，并不能证实它们之间的因果关系。其次，本研究纳入的分析变量可能并不全面，如未纳入遗传标记（如ApoE基因型等）以及一些反映肾小血管病的指标（如血清胱抑素C、尿微量白蛋白等）。此外，本研究预测CMBs的回归方程只能解释部分结果（R2=0.383），提示尚有其他危险因素有待发现。

［1］GREENBERG SM，VERNOOIJ MW，CORDONNIER C，et al. Cerebral microbleeds：a guide to detection and interpretation［J］. Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.

［2］TANAKA A，UENO Y，NAKAYAMA Y，et al.Small chronic hemorrhages and ischemic lesions in association with spontane⁃ous intracerebral hematomas［J］.Stroke，1999，30（8）：1637-1642.

［3］FAZEKAS F，KLEINERT R，ROOB G，et al.Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradi-ent-echo T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemor⁃rhage：evidence of microangiopathy-related microbleeds［J］.Am J Neuroradiol，1999，20（4）：637-642.

［4］POELS MMF，VERNOOIJ MW，IKRAM MA，et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：an update of the Rotter⁃dam scan study［J］.Stroke，2010，41（10S）：S103-106.

［5］JEERAKATHIL T，WOLF PA，BEISER A，et al.Cerebral mi⁃crobleeds：prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study［J］.Stroke，2004，35（8）：1831-1835.

［6］徐劲，张驰，马慧，等.脑微出血与脑卒中相关性的临床研究［J］.中风与神经疾病杂志，2014，31（3）：219-221.

［7］FLURI F，JAX F，AMORT M，et al.Significance of microbleeds in patients with transient ischaemic attack［J］.Eur J Neurol，2012，19（3）：522-524.

［8］NANDIGAM RN，VISWANATHAN A，DELGADO P，et al.MR imaging detection of cerebral microbleeds：effect of susceptibili⁃ty-weighted imaging，section thickness，and field strength［J］. AJNR Am J Neuroradiol，2009，30（2）：338-343.

［9］GREGOIRE SM，CHAUDHARY UJ，BROWN MM，et al.The Microbleed Anatomical Rating Scale（MARS）：reliability of a tool to map brain microbleeds［J］.Neurology，2009，24，73（21）：1759-1766.

［10］FAZEKAS F，CHAWLUK JB，ALAVI A，et al.MR signal abnor⁃malities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging［J］. Am J Roentgenol，1987，149（2）：351-356.

［11］YAKUSHIJI Y，NISHIYAMA M，YAKUSHIJI S，et al.Brain mi⁃crobleeds and global cognitive function in adults without neuro⁃logical disorder［J］.Stroke，2008，39（12）：3323-3328.

［12］CORDONNIER C，AL-SHAHI SR，WARDLAW J.Spontaneous brain microbleeds：systematic review，subgroup analyses andstandards for study design and reporting［J］.Brain，2007，130 （P8）：1988-2003.

［13］LEE SH，KWON SJ，KIM KS，et al.Cerebral microbleeds in pa⁃tients with hypertensive stroke.Topographical distribution in the supratentorial area［J］.J Neurol，2004，251（10）：1183-1189.

［14］KIM BJ，LEE SH.Cerebral microbleeds：their associated fac⁃tors，radiologic findings，and clinical implications［J］.J Stroke，2013，15（3）：153-163.

［15］CHO AH，LEE SB，HAN SJ，et al.Impaired kidney function and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke ［J］.Neurology，2009，73（20）：1645-1648.

［16］OKSALA NK，SALONEN T，STRANDBERG T，et al.Cerebral small vessel disease and kidney function predict long-term sur⁃vival in patients with acute stroke［J］.Stroke，2010，41（9）：1914-1920.

［17］KONO I，MORI S，NAKAJIMA K，et al.Do white matter chang⁃es have clinical significance in Alzheimer’s disease？［J］.Geron⁃tology，2004，50（4）：242-246.

［18］VERNOOIJ MW，VAN DER LUGT A，IKRAM MA，et al.Preva⁃lence and risk factors of cerebral microbleeds：The rotterdam scan study［J］.Neurology，2008，70（14）：1208-1214.

［19］WANG Z，XU C，WANG P，et al.Combined clopidogrel-aspirin treatment for high risk TIA or minor stroke does not increase ce⁃rebral microbleeds［J］.Neurol Res，2015，37（11）：993-997.

（责任编辑：李立）

Risk factors of cerebral microbleeds in patients with ischemic stroke.

CHEN Yangkun，LIU Yonglin，NI Zhuox⁃in，XIAO Weimin，LUO Genpei，LI Runxiong，QU Jianfeng，MA Rong，FANG Xuewen.Department of Neurology，Dong⁃guan People’s Hospital，Dongguan 523000，China.Tel：0769-28636830.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.008
☆广东省医学科学技术研究基金（编号：A2015160）
*东莞市人民医院神经内科（东莞 523000）
△广东医学院2015级神经病学硕士研究生
※东莞市人民医院神经内科医学影像科

（E-mail：cykun78@163.com）

2015-03-02）