复旦大学揭示TET蛋白底物偏好性机制,有助于阐明疾病的发病机制

据科学网2015年10月30日报道，复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组发现TET蛋白对三种DNA甲基化衍生物不同催化活性的分子机制，为基因组中5-羟甲基胞嘧啶相对稳定存在提供了分子水平的解释，对研究多种疾病的发病机制，尤其对血液肿瘤(如髓系白血病)治疗性药物开发具有重大的意义。研究成果在《自然》杂志在线发表。

哺乳动物基因组的胞嘧啶上会产生甲基化修饰，称为5-甲基胞嘧啶(5mC， 即第5种碱基)。而TET蛋白是哺乳动物细胞中的一种氧化酶，可以执行DNA去甲基化功能。近期研究发现，TET蛋白在去甲基化过程中，将5mC氧化为5hmC (5-羟甲基胞嘧啶，第6种碱基)后，可继续催化5-hmC转化为5-fC(5-醛基胞嘧啶，第7种碱基)和5-caC(5-羧基胞嘧啶，第8种碱基)。其中，5hmC在细胞内相对稳定存在，且其含量远远高于5fC和5caC。但这一现象一直没有合理的生物学解释。

课题组的研究表明，TET蛋白对5mC具备很高活性(产生5hmC)，而对5hmC(产生5fC)和5fC(产生5caC)的活性很低。TET蛋白就如同连续的三个扶梯，在转化不同碱基的情况下，其转化速度明显不同，导致产生较多的5hmC和少量的5fC及5caC 。在特定的基因区域中，TET蛋白可能被特定的调控因子激活，产生高活性的TET，连续氧化为5fC和5caC。这使得5mC在TET蛋白催化下更容易被氧化为5hmC。这一发现解决了困扰表观遗传学领域的一个难题，也为揭示其他蛋白质逐步催化反应的分子机制提供了新思路和新方法。