健脾补肾益气补血法联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎临床观察

吴树铎，　徐克豹，　萧焕明，　陈洁真，　蔡高术，　池晓玲

（1.广东省中医院，广东广州　510120；2.广州中医药大学，广东广州　510405）

健脾补肾益气补血法联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎临床观察

吴树铎1，徐克豹2，萧焕明1，陈洁真1，蔡高术1，池晓玲1

（1.广东省中医院，广东广州510120；2.广州中医药大学，广东广州510405）

【目的】观察健脾补肾、益气补血法联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎的临床疗效。【方法】将62例慢性丙型病毒性肝炎患者随机分为治疗组32例与对照组30例。对照组给予西医标准化治疗方案治疗，即皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a及口服利巴韦林片，治疗组在西医标准化治疗方案基础上联合健脾补肾、益气补血方（由黄芪、熟地黄、黄精、仙鹤草、鸡血藤、甘草等中药免煎颗粒剂及花生衣煎剂组成）治疗，每日1剂，2组疗程均为48周。比较2组治疗前后中医证候积分变化情况及治疗后12周、24周、36周、48周及停药后24周丙型肝炎病毒（HCV）RNA转阴率情况。【结果】（1）治疗后，2组中医证候积分均较治疗前升高（P＜0.05），但治疗组的升高幅度低于对照组（P＜0.05）。（2）治疗组在治疗12周、24周、36周后及停药后24周的HCVRNA转阴率均有优于对照组的趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗48周后的HCVRNA转阴率与对照组相仿，差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）随访24周后，女性复发率有高于男性趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。【结论】中药健脾补肾、益气补血方联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎能有效改善患者临床症状，提高临床疗效，减轻西药副作用，达到增效减毒的效果，同时能降低患者停药后的复发率。

慢性丙型肝炎；健脾补肾；益气补血；中医证候积分

丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，是引起终末期肝病的最主要原因之一［1］。据世界卫生组织（WHO）统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎（简称丙肝）病例约3.5万例。我国是HCV流行最严重的国家之一，1992～1995年全国第2次肝炎流行病学调查结果显示，我国HCV感染率为0.9%～5.1%，平均3.2%，成为重大的公共卫生问题。近10年来，抗病毒药物的出现给慢性丙肝（CHC）的治疗注入新的活力，及时、合理、规范的抗病毒治疗有效地降低了慢性HCV感染者肝硬化、肝癌的发生率，大大提高了其生活质量，长效干扰素联合利巴韦林是目前公认的治疗CHC最有效的方案，PEG-IFN与利巴韦林联合治疗的标准方案，使慢性丙肝患者的持续病毒学应答（SVR）可以达到56%［2］。但标准治疗方案对临床表现相同的患者群体不能获得同样的SVR；另外，其疗程长达24周或48周，治疗费用昂贵，且可能引起多种不良反应（如IFN-a可引起流行性感冒样症状、抑郁、骨髓抑制、肾脏损害等，利巴韦林可引起溶血性贫血和致畸作用等［3］），不良反应严重者须减少剂量或停药而达不到治疗效果。中西医结合治疗往往能起到增效减毒的作用［4］。本研究采用健脾补肾、益气补血方联合西药治疗慢性丙型病毒性肝炎，取得较好疗效，现将研究结果报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2014年10月～2015年12月就诊于广东省中医院门诊的慢性丙型肝炎患者，共65例。采用随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组。由于个人原因未能坚持治疗而脱落的病例有3例，最终进入统计病例62例，其中治疗组32例，对照组30例。

1.2诊断标准符合2004年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《丙型肝炎防治指南》［1］中有关慢性丙型肝炎的诊断标准。中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［5］及中华中医药学会内科分会2004年5月制订的《病毒性肝炎中医辨证标准》［6］。

1.3入选标准年龄16～65岁，确诊为慢性丙型病毒性肝炎，胆红素＜2倍正常值者，且HCVRNA定量＞1 000 U/mL。

1.4排除标准①合并有严重心、肾、肺、内分泌、血液等疾患或精神病患者；②合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）者；③确诊为重型肝炎及失代偿期肝硬化、肝癌患者；④药物中毒、乙醇中毒、自身免疫等因素所致肝炎及脂肪肝患者；⑤哺乳期或妊娠期妇女；⑥治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和治疗后血小板计数＜50 ×109/L的患者；⑦治疗前半年使用过抗病毒药物的患者。

1.5治疗方法

1.5.1对照组给予西医标准化治疗方案治疗，即给予皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a及口服利巴韦林治疗。用法：聚乙二醇干扰素α-2a（上海罗氏公司生产）皮下注射，每周1次；利巴韦林片（广东华南药业有限公司生产）口服，每日10.6～15.0 mg/kg（900～1 200 mg/d），每日3次。白细胞及血小板下降时给予鲨肝醇片（广东康和药业有限公司生产）口服，每天3次，每次100 mg，白细胞及血小板正常时停服。

1.5.2治疗组在对照组西医标准化治疗方案治疗的同时，给予健脾补肾益气补血方治疗。用法：健脾补肾益气补血方（中药免煎颗粒剂，组方：黄芪20 g、熟地黄20 g、黄精20 g、仙鹤草30 g、鸡血藤30 g，甘草5 g，由江阴天江药业有限公司提供）配合花生衣煎剂［花生衣（红衣）煎剂：花生衣30 g，水煎内服，每次200 mL，冲服中药颗粒剂，每日1剂］冲服。

1.5.3疗程及注意事项服药时饮食的问题无特殊要求，将合格入选的首天作为研究用药的第1天。健脾补肾益气补血方及花生衣煎剂在干扰素治疗第3周开始服用；2组疗程均为48周，停药后随访24周。治疗期间若患者因各种原因（白细胞、血小板降低，甲状腺功能异常等）不能耐受上述治疗，可酌情减少剂量（包括干扰素和利巴韦林），不服用其他抗病毒药物或者调节免疫药物。

1.6观察指标

1.6.1实验室指标及检测方法观察治疗前、用药12、24、36、48周及停药24周的HCVRNA含量，并计算HCVRNA定量转阴率。HCVRNA含量采用中山大学达安基因公司生产的实时荧光定量PCR检测试剂检测，检测下线为1 000 U/mL；外周血象以日本SYS．MEXK-4500全自动血细胞计数仪检测。

1.6.2中医证候积分通过临床实际和文献复习，结合专家组论治，在慢性丙肝“脾肾亏虚，气血不足”证的症候群中筛出选能够反映和体现中医疗效的组分，作为中医疗效主要观察指标，最终收集慢性丙型肝炎患者的一般资料和治疗前及治疗48周后的中医症状、舌象、脉象等临床资料。对62例患者治疗前后的30个中医症状体征进行分析，发现发病频率较高的中医证候为：疲倦乏力、头晕眼花、脘痞腹胀、纳差、大便异常、面色萎黄、腰膝酸软、失眠多梦、情绪郁闷、小便发黄、口干口苦、恶心呕吐、牙龈出血等。对以上中医证候以不出现、轻度、中度、重度（分别记0、1、2、3分）进行统计分析。

1.7统计方法采用 SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验；组间率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基线资料比较治疗组32例患者中，男性18例，女性14例；年龄最小21岁，最大59岁，平均（36.94±10.61）岁；对照组30例患者中，男性17例，女性13例；年龄最小19岁，最大62岁，平均（40.91±14.02）岁。2组患者的性别、年龄等方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者治疗前后中医证候积分比较表1结果显示：治疗前，2组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组的中医证候积分均较治疗前升高（P＜0.05），但治疗组的中医证候积分升高幅度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1　2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1　Comparison of syndrome integrals of the two groups before and after treatment（±s，s/分）

表1　2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1　Comparison of syndrome integrals of the two groups before and after treatment（±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

别治疗组对照组N 32 30治疗前7.13±1.39 6.84±1.39治疗后12.41±2.61①14.00±3.23①差值5.31±2.80②7.16±3.30

2.32组血清学HCVRNA转阴率比较表2结果显示：治疗组在治疗12周、24周、36周后及停药后24周的HCVRNA转阴率均有优于对照组的趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组在治疗48周后的HCVRNA转阴率与对照组相仿，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2　2组血清学HCVRNA转阴率比较Table 2　Comparison of seroconversion rate of HCVRNA in the two groups at different time points　n（p/%）

2.4不同性别间复发率比较表3结果显示：随访24周后，女性复发率有高于男性趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3　随访24周后不同性别间复发率比较Table 3　Comparison of recurrence rate of the male and female after follow-up for 24 weeks　n（p/%）

3　讨论

长效干扰素联合利巴韦林是目前公认的治疗CHC最有效的方案，虽然聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎能清除或抑制体内的丙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，改善肝脏损害程度，延缓和阻止疾病进展，但不良反应也较多。聚乙二醇干扰素的常见不良反应有骨髓抑制，及出现乏力、恶心、食欲减退、失眠、精神抑郁等［3］。因此，治疗后疲倦乏力、腹胀、纳差、多梦、烦躁易怒、腰膝酸软等中医临床症状较前加重，而这些症状正是脾肾两虚证的典型症状，又与聚乙二醇干扰素的不良反应相似，笔者认为治疗后中医证候积分升高的原因可能与聚乙二醇干扰素的应用有关。而利巴韦林的主要不良反应为过敏反应、溶血性贫血、皮疹和致畸作用［7］，治疗中患者主要以血红蛋白下降为主要表现，同时干扰素亦有骨髓抑制的不良反应，以白细胞及血小板下降为主要表现。因此，治疗后疲倦乏力、面色萎黄、头晕眼花等症状积分较前升高，而这些又与气血不足证型表现相似，笔者考虑患者治疗后气血亏虚证候积分较前升高，可能与干扰素的骨髓抑制及利巴韦林引起的溶血性贫血有关。因此认为，在抗病毒治疗过程中，脾肾两虚、气血不足的病机贯穿于治疗全过程。

而健脾补肾、益气补血方是本科针对干扰素不良反应摸索出的有效验方。方中黄芪健脾益气，花生衣（红衣）养血补血，两者合用共为君药；熟地黄益气养阴，黄精补气养阴、健脾益肾，共为臣药；鸡血藤补血活血，仙鹤草益气补虚，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方合用，共奏益气补血、健脾补肾的功效。本研究结果提示：虽然治疗组和对照组中的中医证候积分均较治疗前有所提高，但治疗组的中医证候积分升高幅度小于对照组，提示联合中药治疗慢性丙型病毒性肝炎，确能缓解患者临床症状，减轻干扰素及利巴韦林的不良反应，起到增效减毒的作用，此联合方案临床应用有效且有一定前景，其具体疗效机理、最佳方剂配比及疗程等，均有待于进一步研究。

本研究结果还显示：在治疗48周时，治疗组及对照组的HCVRNA转阴率均达到100%，且治疗24周时治疗组的转阴率有高于对照组趋势，但差异无统计学意义，这可能与样本量较少有关。笔者认为，因丙肝邪毒长期蕴郁于肝脏，伏于血分，肝失疏泄调达，逐步犯脾及肾，使脾失健运，肾阴或肾阳受损，脾肾亏虚，气血生化乏源，久而久之造成正气亏损、气血失调；加上干扰素及利巴韦林的攻伐之力而导致正气更加虚弱。而通过健脾补肾、益气补血之法使之正气旺盛，从而邪气不能入侵，印证了《内经》所云：“久病必虚”、“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。同时，在复发的患者中，女性明显多于男性，笔者认为也与女性先天禀赋不足有关。

因此，在治疗慢性丙型肝炎的整个过程中，联合运用健脾补肾、益气补血之中药，能减轻患者治疗过程中不良反应，改善患者临床症状，提高患者依从性，从而减少了复发率，提高了慢性丙肝患者的生活质量，值得临床推广使用。

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会．丙型肝炎防治指南［J］．中华肝脏病杂志，2004，12 （4）：194．

［2］European Association for the Study of the Liver．EASL Clinical Practice Guidelines：management of hepatitis C virus infection ［J］．J Hepatol，2011，55（2）：245．

［3］姜雪强，邹小静，田德英．聚乙二醇干扰素α－2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及不良反应［J］．中西医结合肝病杂志，2010，20（6）：335．

［4］李晓霞，肖会泉，罗日永.健脾补肾方治疗慢性丙型肝炎20例观察［J］．新中医，2006，38（11）：33.

［5］国家食品药品监督管理局．中药新药临床研究指导原则［S］．北京：中国医药科技出版社，2002．

［6］中华中医药学会内科分会．病毒性肝炎中医辨证标准［S］. 2004．

［7］慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家委员会．慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识［J］．中华实验和临床感染病杂志，2014，8（1）：96.

【责任编辑：陈建宏】

Clinical Study of Peginterferon α-2a and Ribavirin in Combination with Therapy of Strengthening Spleen and Tonifying Kidney，and Replenishing Qi and Nourishing Blood for Treatment of Chronic Hepatitis C

WU Shuduo1，XU Kebao2，XIAO Huanming1，CHEN Jiezhen1，CAI Gaoshu1，CHI Xiaoling1
（1.Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120 Guangdong，China；2.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

ObjectiveTo investigate the clinical effects of peginterferon α-2a and ribavirin in combination with therapy of strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood for the treatment of patients with chronic hepatitis C.Methods Sixty-two cases of chronic hepatitis C were randomly divided into study group（32 cases）and control group（30 cases）.Both groups received subcutaneous injection of peginterferon α-2a and oral use of ribavirin，and additionally，the study group was orally treated with the formula for strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood，which was composed of decoction-free granule of Radix Astragali，Radix Rehmanniae Preparata，Rhizoma Polygonati，Herba Agrimoniae，Caulis Spatholobi，Radix Glycyrrhizae，and the decoction of peanut-skin，one dose a day.The treatment for the two groups lasted for 48 weeks.The clinical outcomes included the scores of traditional Chinese medical syndromes before and after treatment and the rate for hepatitis C virus RNA（HCVRNA）turning negative on the 12th，24th，36th，48th week after treatment and on the 24th week after suspension of medication.Results（1）In the two groups，the syndrome integrals were increased after treatment compared with those before treatment（P＜0.05），and the increase in the study group was less than that in the control group（P＜0.05）.（2）The rate for HCVRNA turning negative on the 12th，24th，36th，48th week after treatment and on the 24th week after suspension of medication in the study group showed an increasing trend as compared with those in the control group，but the differences were insignificant（P＞0.05）.On the 48th week after treatment，the negative conversion rate in the study group was similar to that in the control group（P＞0.05）.（3）After follow-up for 24 weeks，the recurrence rate of the female showed an increasing trend as compared with that of the male，but the differences were insignificant（P＞0.05）.Conclusion Therapy of strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood has a synergistic action on relieving clinical symptoms，increasing clinical efficacy，reducing the toxicity and decreasing the recurrence rate after drug suspension in the treatment of chronic hepatitis C with peginterferon α-2a and ribavirin.

chronic hepatitis C；strengthening spleen and tonifying kidney；replenishing Qi and nourishing blood；syndrome integral

R512.6+3

A

1007-3213（2016）04-0453-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.04.002

2016-03-10

吴树铎（1979-），男，医学硕士，主治医师；E-mail：wugrape@126.com

池晓玲（1960-），女，主任医师，硕士研究生导师；E-mail：chixiaolingqh@163.com

广东省中医药管理局科研项目（编号：20141100）