2型糖尿病视网膜病变凝血状态研究

穆志静, 王　立

(首都医科大学宣武医院内分泌科，北京　100053； *通讯作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)



2型糖尿病视网膜病变凝血状态研究

穆志静, 王立*

(首都医科大学宣武医院内分泌科，北京100053；*通讯作者，E-mail:wangli@mail.bjhb.gov.cn)

目的探讨2型糖尿病视网膜病变患者的凝血状态。 方法选取2010-11～2013-11期间宣武医院内分泌科住院2型糖尿病患者160例(除外高血压、冠心病、脑血管病等大血管病变)，根据有无糖尿病视网膜病变分为无糖尿病视网膜病变组(n=92例)和合并糖尿病视网膜病变组(n=68例)。同时选择同期健康体检者50例作为对照组。根据对抗凝血酶Ⅲ、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time,APTT)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、血浆纤维蛋白原(plasma fibrinogen,FIB)、血浆凝血酶时间(thrombin time,TT)的检测评价凝血功能。结果与对照组比较，糖尿病组患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S活性明显降低；凝血四项中APTT、PT缩短，FIB升高。糖尿病合并视网膜病变组APTT、PT及PC活性较无视网膜病变组明显减少。结论抗凝血酶Ⅲ、PC、PS及凝血四项的测定可能有利于糖尿病患者凝血状态的评估，有利于微血管并发症的早期干预。

2型糖尿病；糖尿病视网膜病变；凝血功能

近年来，糖尿病的患病率呈持续上升状态，许多研究均提示糖尿病是血栓前状态[1]。血栓前状态是很多因素引起的止血、凝血、抗凝系统失调的病理过程[2]。主要表现为血管内皮细胞受损或受刺激，血小板功能亢进，凝血因子含量增高或被活化，抗凝蛋白含量减少或结构异常，纤溶因子含量减少或功能减弱、血液黏度增高和血流减慢等一系列病理状态。糖尿病的诸多并发症与凝血状态的异常息息相关。其中糖尿病视网膜病变是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，已成为致盲的主要眼疾。根据WHO预测，全世界因为眼部疾患失明的3 700万人中，糖尿病视网膜病变占4.8%[3]。糖尿病视网膜病变的发病机制非常复杂，其病变进展始于视网膜血管的变化[4]。目前对于糖尿病患者凝血及抗凝指标的大规模研究较少，尚无明确的共识，需要进一步深入探讨和研究。本研究主要通过对糖尿病患者的相关数据进行分析，综合评价糖尿病视网膜病变患者的凝血状态。为尽早采取干预措施提供参考依据。

1　资料与方法

1.1研究对象

选择2010-11～2013-11于我院内分泌科住院的2型糖尿病患者160例，入组患者均符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准[5]，即糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，2 h血糖水平≥11.1 mmol/L。

患者肝肾功能正常。排除其他类型糖尿病及糖尿病急性并发症。排除各种重症感染；肿瘤病史；其他内分泌疾病；自身免疫性疾病；激素及免疫抑制剂服药史；近期外科手术史；口服华法林，注射低分子肝素等抗凝药物的患者。排除1周内使用过影响凝血机制的药物，如阿司匹林、维生素K等。

1.2分组

160例糖尿病患者，其中男81例，女79例，平均年龄(55.43±10.41)岁，病程(8.63±6.07)年。根据眼科专科医师诊断有无糖尿病视网膜病变再行分组。糖尿病无视网膜病92例，平均年龄(54.69±12.13)岁，病程(8.55±5.93)年。糖尿病合并视网膜病变68例，平均年龄(55.61±10.92)岁，病程(9.07±6.61)年。健康对照组：均为同时期我院体检门诊健康体检者，无糖尿病、高血压、冠心病及其他慢性疾病，共50例，其中男24例，女26例,平均年龄(55.72±7.93)岁，无糖尿病、高血压及冠心病史。糖尿病组与健康对照组年龄和性别相比差异无统计学意义，具有可比性。

1.3临床资料的收集

测定所有入组患者静息状态下的血压、心率，测定身高、体重，计算体重指数(BMI,kg/m2)=体重/身高2。测量腰围时测量位置为通过两侧髂前上棘与第12肋下缘的中点的连线长度，测量臀围时测量位置为通过两侧股骨大转子连线长度。测量血压为右上肢肱动脉血压，测量前让患者安静休息15 min，测量两次，取其平均值(mmHg)作为血压测量结果记录。

1.4相关指标的测定

所有入组者采血前一天22∶00点之后禁食，次日清晨于安静状态下采集静脉血，测空腹血糖(FBG)、肝肾功能指标、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、载脂蛋白A1(apoA1)、载脂蛋白B1(apoB1)采用全自动生化分析仪测定；空腹血浆胰岛素水平。糖化血红蛋白(HbA1c)采用高压液相色谱法检测。由眼科专科医师使用日本Kowa nonmyd7彩色眼底照相机采集眼底照片并明确患者眼底病变情况。

1.5凝血状态的测定

所有入组患者于入院次日空腹状态下于肘静脉采血测血小板计数(PLT)、血浆抗凝血酶(AT Ⅲ)活性、蛋白C(PC)活性、血浆游离蛋白S(PS)活性、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血浆凝血酶时间(TT)。用含0.109 mol/L柠檬酸钠0.2 ml的真空抗凝管采集静脉血2 ml，充分混匀3 000 r/min,离心10 min(离心半径18 cm)，分离血浆用于检测凝血功能。PC采用发色底物法，PS采用凝固法，抗凝血酶Ⅲ采用发色底物法，试剂均为Stago公司提供。

1.6统计学方法

2　结果

2.1糖尿病组和健康对照组比较

糖尿病组BMI、APTT、PT、FIB、PC、PS及ATⅢ指标与健康对照组相比差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2糖尿病合并视网膜病变组与无视网膜病变组比较

糖尿病合并视网膜病变组在病程、FBG、HbA1c、较无视网膜病变组明显升高，PC活性、PT、APTT明显低于无视网膜病变组(P<0.05,见表2)。

指标 糖尿病组(n=160)健康对照组(n=50)年龄(岁)55.32±5.1655.72±7.93病程(年)8.85±4.71-BMI(kg/m2)25.46±2.15*23.36±2.56FBG(mmol/L)9.18±5.38**5.10±0.50HbA1c(%)8.79±6.61*5.78±1.10PT(s)13.18±0.63*14.93±0.79APTT(s)35.92±4.11*37.65±3.87TT(s)16.99±5.2717.46±1.92FIB(g/L)3.42±1.35*3.01±0.96PC(%)98.71±21.46**114.00±19.15PS(%)81.43±22.49**100.83±16.91ATⅢ(%)90.02±14.37**112.67±9.85

与健康对照组比，*P<0.05，**P<0.01

指标 无视网膜病变组(n=92)合并视网膜病变组(n=68)年龄(岁)54.69±12.1355.61±10.92病程(年)8.55±5.939.07±6.61△△BMI(kg/m2)25.37±3.2025.67±3.14收缩压(mmHg)124±5 126±7 舒张压(mmHg)77±4 80±9 FBG(mmol/L)8.52±3.0110.04±4.27△HbA1c(%)8.49±1.719.19±2.31△△PT(s)13.24±0.8813.10±0.82△APTT(s)35.98±4.2935.86±5.57△TT(s)17.09±2.1116.94±0.92△FIB(g/L)3.44±0.943.40±0.89PC(%)102.52±25.87 93.8±24.88△PS(%)82.36±43.6980.93±26.96 ATⅢ(%)90.77±13.4488.62±14.48

与糖尿病无视网膜病变组比较，△P<0.05，△△P<0.01

3　讨论

随着生活水平的提高，我国糖尿病的发病率逐年增加。糖尿病并发症也随之上升。糖尿病视网膜病变是糖尿病常见并发症，且是导致青壮年失明的主要原因[6]。邹海东等[7]的流行病学调查表明糖尿病患者糖尿病视网膜病变(DR)发病率为27.29%，国外有报道称其发病率为35%-65%[8]。随糖尿病病程延长糖尿病视网膜病变发病率有所增加[9]。本研究中糖尿病视网膜病变患者病程与无视网膜病变者相比明显延长。

目前DR的发病机制尚不明确，有些研究表明与微血管内皮细胞功能异常及微循环障碍有关。血管内皮受损时，内皮下胶原暴露，组织因子释放增多，凝血途径被激活。高血糖可对凝血酶形成糖基化修饰，导致凝血机制激活[10]。刘金花等[11]研究发现，DR患者凝血和纤溶功能出现不同程度的异常，处于血栓前状态。反映凝血功能的指标包括APTT，PT，FIB及蛋白C、蛋白S等。活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短被认为是高凝状态的标志。本研究中，2型糖尿病合并DR患者的APTT及PT较健康对照缩短，合并糖尿病视网膜病变患者APTT及PT的缩短更为明显。纤维蛋白原主要由肝脏合成，是凝血酶的作用底物，纤维蛋白原的升高可以严重影响血液凝固和血液流变学，使血浆呈高凝状态，血栓形成风险增加，本研究中糖尿病患者的纤维蛋白原水平较正常对照明显升高，与李延广等[12]的研究相一致。体内的生理性抗凝物质可分为丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系统和组织途径抑制物三类。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)是重要的凝血酶活性抑制剂，当其生成减少或耗竭时，可促进血栓的形成。研究显示，糖尿病患者的ATⅢ活性较低，对血栓素的中和作用显著减弱。蛋白C(PC)系统是维持机体内环境稳定的重要天然抗凝体系，是肝脏合成维生素K的依赖性糖蛋白，属丝氨酸蛋白酶家族成员，其活性的发挥主要以活化蛋白C(APC)为主。PC经凝血酶-TM复合物激活后，可灭活因子Ⅴ和Ⅶ，能促使内皮细胞释放纤溶酶原激活物，同时通过灭活纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)，促进纤溶酶原激活，激活纤溶系统，引起纤维蛋白降解增多，从而发挥抗凝血和促纤溶作用。蛋白S(PS)是APC发挥抗凝作用的重要辅助因子，PC及PS缺乏提示凝血活性增强，纤溶活性减弱，是血栓形成的原因之一。本研究中糖尿病患者的PC及PS活性，抗凝血酶Ⅲ活性较健康对照有所降低，合并DR的糖尿病患者的PC较单纯糖尿病患者降低更为明显,提示合并糖尿病视网膜病变患者的高凝状态更为明显。

通过检测糖尿病患者凝血功能的变化，可了解糖尿病视网膜病变与凝血活化状态和血栓形成状况之间的关系，以便更有针对性地采取预防和治疗措施，改善糖尿病患者的生存治疗和预后，延缓和减少糖尿病视网膜病变发生。

[1]Carr ME.Diabetes mellitus:hypercoagulable state[J].Diabetes Complication,2001,15:44-54.[2]Sakkinen P,Wahl P,Cushman M,etal.Clustering of procoagulation,inflammation and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome[J].Am J Epidemiol,2000,152:897-907.

[3]Unwin N，Gan D，Whiting D.The IDF Diabetes Atlas:providing evidence,raising awareness and promoting action[J].Diabetes Res Clin Pr,2010,87:2-3.

[4]Park K,Chen Y,Hu Y,etal.Nanoparticle-medicted expression of an angiogenic inhibitor ameliorates ischemia-induced retinal neovaseularization and diabetes induced detinal vascular leakage[J].Diabetes,2009,58:1902-1913.

[5]《中国2型糖尿病防治指南》编写组.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[M].北京：北京大学医学出版社，2010:6-8.

[6]Ola MS,Nawaz MI,Siddiquei MM,etal.Recent adwances in understanding the biochemical and molecular nechanism of diabetic retinopathy[J].J Diabetes Complications,2012,26(1):56-64.

[7]邹海东,张皙,朱剑锋,等.上海市北新泾街道糖尿病患者视网膜病变的患病率调查[J]．中华眼底病杂志，2006，22(1):31.

[8]王小玲，胡咏梅.糖尿病患者视网膜病变患病率及影响因素分析[J].中国现代医生，2015,53(1)：14-17.

[9]Imperatore G,Riccardi G,Iovine C,etal.Plasma fibrinogen:a new factor of the metabolic syndrome:a population-based study[J].Diabetes Care,1998,21:649-654.

[10]何艳，唐义平.血栓前体蛋白和抗凝血酶Ⅲ在糖尿病微血管病变患者中的变化及与脑梗死的相关性研究[J].中国糖尿病杂志,2014,22(9):830-832.

[11]刘金花，付波，徐吟亚，等.2型糖尿病视网膜病变患者血栓前状态，标志物及检验结果分析[J].国际检验医学杂志，2012,33(6):691-692.

[12]李延广,李娟,卫奕,等.糖尿病患者凝血状态及影响因素研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2015,17(5):485-487.

穆志静，女，1985-08生，硕士，住院医师，E-mail:zhijing_mu@126.com

2015-11-12

R587

A

1007-6611(2016)03-0270-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.016