制药工艺系统无菌连接技术应用与探讨

张大为 任金亮 杨金志

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

制药工艺系统无菌连接技术应用与探讨

张大为 任金亮 杨金志

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海 201100）

从我国GMP法规要求出发，结合作者的项目经验，对制药工艺系统经常遇到的一些无菌连接方案进行归纳、总结，并分析、对比了不同方案的技术经济特点，为无菌连接方案工艺设计提供经验与参考。

无菌连接；制药工艺；GMP

我国2010版GMP要求用于药品生产过程的“厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用［1］”。一般情况下，我们比较容易将某个密闭流程内的物料实现无菌化并保持无菌状态，但一些情况下需要将密闭流程断开再连接到新的流程，同时还需要保证物料不受污染。尽管洁净厂房环境能提供一定的洁净度，但此洁净度并不足以提供暴露后的无菌保护［2］。为符合生产工艺以及产品质量的要求，对暴露再连接过程的无菌控制必须有针对性地设计连接方案。本文将针对不同的设计方案进行探讨。

1　无菌连接方式

无菌连接主要用于不同工艺流程（包括管道或设备）间的切换。其目的是保证初始的无菌状态在切换过程不被破坏，或者是被破坏后可以恢复无菌状态。工程设计上可以采用的无菌连接方式有多种，下文将展开论述。

1.1A级单向流保护下的无菌连接

不同流程在A级单向流保护下进行无菌对接最为简单。使用如室内FFU、洁净工作台或设备Rabs等设备提供的A级单向送风环境，由操作人员手工进行切换或连接。还可以集成到推车上移动使用，可为工艺操作提供更大的便利。此方法已经广泛应用在制药工艺中，如大家熟知的B级区的灌装机灌装针头在灭菌后使用前的安装即是在其Rabs的A级单向流保护下完成。

该方法有其优点，如：①工艺成熟、可靠性高、设计针对性强；②使用方便、灵活。但其缺点同样十分明显：①不同的A级送风设备下无菌操作成功率差异较大，甚至与操作人员水平相关；②某些设备占用洁净厂房空间较大；③部分设备能耗高；④在某些工艺条件下会使操作更复杂或工艺条件不适用等情况［3］。

1.2阀门组合实现无菌连接

在当前的很多连接设计中，采用较多的是对暴露侧进行蒸汽灭菌的无菌连接方案，也就是俗称的“双阀结构”。即连接完成后用蒸汽对暴露侧吹扫，并保压若干时间（通常30 min）。结束后进行物料转移。过程如图1所示。

图1　阀门连接无菌连接方案Fig.1 Sterile connection by combined valves and steam sterilization

此连接方案的不足之处在于增加了额外的灭菌操作，耗时长。并且由于蒸汽温度高，有潜在的影响物料性质的风险，特别是转移某些不耐高温的物料时。但正是由于采用了最为常用的材料，原理简单、无菌可靠、条件限制少、造价低廉，因此被广泛采用。

1.3α/β阀实现无菌连接

在生产中经常会遇到一种情况：固定设备出料到周转桶（以周转桶为例）中，从周转桶再无菌投料到另一台固定设备。在这种需求下，α/β阀应运而生。α/β阀本质为分体式蝶阀，总体上分为两部分：一部分安装在固定设备上，另一部分安装在周转桶上。上下两部分对接后两个连接面密闭，使另外两侧的无菌环境得以保持。从原理上说，这是上节阀门无菌连接形式的简化，即用对扣锁死密封的方法解决了暴露面的问题，而没有使用蒸汽吹扫。其详细工作原理见图2。

图2　α /β阀工作原理Fig.2 Sterile connection by α/β valve

尽管这种阀门连接方式体积大、造价高，但由于其使用非常方便、无菌连接可靠仍被一些用户接受。α/β阀这种连接方式还可根据工艺的需要增加对密封面位置的清洗或灭菌的设计，进一步拓展了其应用范围。

1.4胶管切割/焊接技术

在生物制药工程领域，特别是一次性工艺生产系统中，已经广泛使用高分子材料储液袋。其流程的切换经常用胶管切割/焊接机，用于管道的快速切断、连接，其原理如图3所示。胶管焊接机可以在非无菌环境下，对各类胶管进行无菌切割和焊接，使流体快速、安全地进行转移，而不用担心管道连接造成的污染［4］。

图3　胶管焊接机工作原理［4］Fig.3 Working steps of sterile tube fuser

1.5无菌接头技术

随着制药行业的不断发展，对硬件也提出了很多新的要求。特别是以单抗药物为代表的新型药物，由于大量采用了一次性工艺技术，硬件制造商为此开发出众多新型材料和产品，无菌接头技术就是其中之一，如Pall公司的KleenPak产品、Sartorius公司的Opta SFT产品、GE公司的ReadyMate产品等。

无菌接头技术用于两个独立流体路径的连接，即使在非无菌环境下也可同时维持两端管道的无菌完整性。这种接头由阳端和阴端两部分组成，每端都有一层可拉抽的密封薄膜保护流体路径的无菌状态，薄膜拉开后形成通路。随着药品产能的不断提高，这种接头尤其适用于大型工艺设备，特别是前述胶管焊接机无法处理的大直径胶管，实现流体快速、安全、可靠的无菌化转移［5］。图4为其工作原理。

2　不同方案的技术经济分析

前文详细讨论了几种无菌连接技术，其中不乏非常简便可靠的连接方案，如：α/β阀、无菌接头等。但在工程应用中，方案的选择除了技术可靠性外，还应考虑业主方的使用习惯、方案经济性等因素。表1从不同角度对不同方案做了技术经济性比较。

从表1中可以看出，不同方案有不同的适用场合，技术特性也各有不同，在某些方面甚至呈现极大差异。如阀门组合方案只适用于能够在线灭菌的管道之间的切换，若管道为不可在线灭菌的胶管时，则需要采用胶管焊接、无菌接头或A级单向流保护来完成无菌连接。A级单向流保护由于采用设备提供无菌环初期投资较高，但运营期费用均不高。②无菌接头为一次性耗材，且不需要辅助设备，因此没有初始投资。但目前各厂商的无菌接头都是专利产品，研发、专利费用在其价格中占据相当大的比重，因此运营期的费用持续不断产生，并且较高。③阀门组合方案比较特殊，由于其采用了常规材料，初始投资很低。并且运营期除了阀门维护费用几乎没有其他任何费用产生，整体硬件造价最为合适。

图4　无菌接头操作步骤［5］Fig.4 Operating steps of sterile connectors

表1　不同无菌连接技术的技术经济分析Tab.1 Technic and economic analysis about different sterile connections

通过以上总结可见，不同方案各有应用场合，也各有利弊。阀门组合方案尽管耗时，仍在项目中大量采用，主要是因为在相当长的一段时期里，我国的人工成本低廉，企业综合时间成本水平也不高。但随着我国制药产业升级、人工成本价格变化、企业日益追求高效，更为先进的，如快捷、可靠、稳定并且易于验证的无菌接头等新兴技术将逐渐替代其他方案，被制药企业所接受、采用。境完成对接，因此是普遍适用的方案，几乎在任何场合下都能完成无菌连接。α/β阀则更适合于设备与设备之间的对接。

五个方案的操作都不复杂，但全过程耗时却差别较大。A级单向流保护和胶管焊接能够很快完成操作；α/β阀需要多个对接、旋紧等操作，因此耗时略长；阀门组合由于需要等待蒸汽保压结束，因此耗时略长。对于时间要求高的工序或时间成本高的项目应尽量避免采用；无菌接头在操作和时间上显示出了极大的优势，可以视作一步瞬间完成。另外需要注意的是，A级单向流保护全程为人工操作，其可靠性完全依赖操作人员的手法。即使制定了周详的SOP，由于人的不确定性，仍难以对过程进行严格的验证；相比其他方法，或多或少地使用了设备硬件来保证可靠，因此验证相对更容易些。

在经济性方面，几个方案分成了三类：①A级单向流保护、α/β阀和胶管焊接使用特定设备，因此

3　总结

本文归纳、分析了多项在制药工艺中采用的无菌连接技术，并对其多项技术经济特点进行了综合比较。尽管目前无菌连接技术已经发展出众多方案与产品，但技术仍在不断更迭进步。制药企业、工程公司在选定无菌连接方案时应考虑周全，区别对待不同的工艺使用条件，扬长避短，以满足工艺要求并降低产品质量风险。同时也应与设备厂商展开合作，不断设计、开发、采用更加先进的无菌连接技术，以加快我国制药产业装备技术水平的提升。

［1］中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订） ［EB/OL］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500. html

［2］钱应璞. 制药系统设计与实践［M］. 北京：化学工业出版社，2001

［3］胡大文， 张旭云. 论无菌药品生产中的无菌转运［J］. 化工与医药工程，2015，01：15-18.

［4］General Electric Company. Sterile Tube Fuser［EB/OL］. http：//www.gelifesciences.com/webapp/wcs/stores/servlet/catalog/en/GELifeSciences-us/products/AlternativeProductStructure_16912/29004170

［5］Pall Corporation. Kleenpak Sterile Connectors［EB/OL］. http：//www.pall.com/main/biopharmaceuticals/product. page？lid=hslqw8u4.

Application and Discussion of Sterile Connection Technology in Pharmaceutical Process and System

Zhang Dawie， Ren Jinliang， Yang Jinzhi
（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co.， Ltd， Shanghai 201100）

Based on the requirements in Chinese GMP regulation and combined with the experiences of author， in this article， some sterile connection schemes often used in pharmaceutical process system were concluded， and the technical features in different schemes were analyzed and compared. What presented can be used as reference in connection process design.

sterile connection； pharmaceutical process； GMP

TQ 460. 8+2

A

2095-817X（2016）03-0024-003

2016-03-18

张大为（1982—）男，工程师，主要从事制药行业洁净工艺系统设计。