木瓜苷抗炎作用研究进展

抗晶晶

(黄河科技学院 医学院 生化教研室，河南 郑州 450063)



木瓜苷抗炎作用研究进展

抗晶晶

(黄河科技学院 医学院 生化教研室，河南 郑州 450063)

木瓜苷是从药食两用植物木瓜中提取的苷类成分，研究表明木瓜苷具有良好的抗炎作用。木瓜苷除对多种炎症模型都有明确的防治作用外，还可抑制炎症相关诱导酶类的合成以及多种炎症介质的释放。在抗炎的分子机制方面，已有研究表明，以木瓜苷为主要抗炎成分的木瓜提取物可抑制佛波酯和钙离子载体诱导的ERK、p38和JNK的激活。

木瓜苷；炎症模型；炎症介质；信号通路

炎症表现为红、肿、热、痛和功能障碍，是临床十分常见而又重要的基本病理过程，因此抗炎药物的研究与开发具有重要的意义[1]。以中药为主的天然药物不仅来源广泛、种类丰富、不良反应小，而且具有多环节、多层次、多靶点综合作用的特点，因此从天然药物中寻找有效部位或有效成分治疗炎症已成为研究热点[2]。木瓜又名皱皮木瓜、铁脚梨，为蔷薇科木瓜属植物贴梗海棠(Chaenomelesspeciosa)的果实，主产于安徽、山东、湖北、贵州、西藏等地。木瓜性温、味酸、入肝、脾经，其始载于《名医别录》，为一种常用中药。木瓜苷(glucosides of Chaenomeles speciosa)是从木瓜中提取的苷类成分，具有抗炎、镇痛和免疫调节作用[3]。本文对木瓜苷的抗炎作用及机制进行系统综述，为全面开发利用我国的木瓜资源提供一定的理论基础。

1　木瓜苷对炎症模型的作用

近年的实验证明，木瓜苷对多种炎症模型有明确的防治作用。

1.1二甲苯致小鼠耳肿胀模型

二甲苯致小鼠耳廓肿胀属于非特异性炎症模型，该法简便，见效快，且复制成功率高，适用于新抗炎药常规筛选。蒋毅萍等从木瓜中分离提纯得到木瓜提取物，通过二甲苯致耳壳肿胀实验探讨木瓜提取物的抗炎作用，发现100、200、400 mg/kg木瓜提取物均可抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，并且木瓜提取物的药效作用随剂量的增加作用增强[4]。同样的模型，蔡茁等的结果也表明，木瓜提取物能够有效抑制小鼠耳廓肿胀程度，且呈剂量相关性，但木瓜中具体抗炎成分不明[5]。吴虹等采用二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型，观察木瓜中木瓜总提物、木瓜苷、非木瓜苷3种提取物的抗炎作用，结果表明，木瓜苷(60、120、240 mg/kg)给药，对小鼠耳肿胀有显著抑制作用，且抑制作用呈剂量相关趋势；木瓜总提物对小鼠耳肿胀也有一定的抑制效果，但抑制程度不如木瓜苷明显；而非木瓜苷成分对二甲苯致小鼠耳廓肿胀无抑制作用。此实验提示木瓜苷为木瓜中抗炎的有效部位[6]。

1.2醋酸致小鼠毛细血管通透性增强模型

炎症早期表现为毛细血管扩张、通透性亢进，蔡茁等建立醋酸致小鼠炎症模型，发现木瓜提取物对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性有一定抑制作用，表明木瓜提取物对早期炎症有抑制效果[5]。蒋毅萍等实验表明，100、200、400 mg/kg的木瓜提取物对醋酸所致的毛细血管渗出抑制率分别为27．3%、54．5%、68．2%，此结果与蔡茁的实验结果一致[4]。吴虹等采用小鼠毛细血管通透性实验，进一步比较了木瓜中木瓜总提物、木瓜苷、非木瓜苷的抗炎作用，结果表明木瓜苷能显著降低醋酸所致的小鼠毛细血管通透性增加，木瓜总提物对小鼠毛细血管通透性增加的抑制程度不如木瓜苷明显，而非木瓜苷成分对此无抑制作用，此实验进一步表明木瓜苷为木瓜中抗炎的有效部位[6]。

1.3关节炎模型

以弗氏完全佐剂诱导的大鼠佐剂性关节炎模型是一种筛选和研究治疗类风湿关节炎药物常用的模型之一。戴敏等通过向大鼠足跖皮内注射弗氏完全佐剂诱发大鼠佐剂性关节炎模型，研究木瓜苷对佐剂性关节炎大鼠的治疗作用，发现木瓜苷120 mg/kg可恢复佐剂性关节炎大鼠胸腺T淋巴细胞增殖能力，木瓜苷60、120 mg/kg可减轻佐剂性关节炎大鼠关节肿胀、疼痛和多发性关节炎程度[7]。

张玲玲等通过鸡Ⅱ型胶原免疫小鼠诱导继发性关节炎，发现小鼠致炎后第21天，木瓜苷(60、120、240 mg/kg)灌胃给药，每天1次，共14 d，可明显抑制胶原性关节炎小鼠足肿胀，提示木瓜苷对胶原性关节炎具有明显的抑制作用[8]。

2　木瓜苷对炎症相关诱导酶类的作用

在炎症发生过程中会诱导产生大量的炎症诱导酶类，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，正常生理情况下，iNOS不或很少存在于哺乳动物细胞内，只在细胞受到刺激被激活后才表达，如在 LPS、TNF等致炎物质刺激下，可诱导细胞产生iNOS，引起长时间且大量释放NO，介导炎症反应[9]。蔡茁等在用小鼠腹腔巨噬细胞 RAW264.7 进行体外实验时发现，正常组RAW264.7细胞iNOS酶活性低，加入诱导剂LPS后，RAW264．7细胞iNOS酶活性明显增加，0.2 μg/ml、2 μg/ml、5 μg/mL木瓜提取物均能降低LPS诱导的RAW264.7细胞iNOS酶的活性，且呈剂量依赖型[5]。由于吴虹等实验表明木瓜苷为木瓜提取物中抗炎的有效部位，提示木瓜提取物中降低iNOS酶活性的有效成分应该为木瓜苷。

3　木瓜苷对炎症介质的作用

在炎症发生过程中会产生大量的炎性介质，炎症介质直接介导炎症反应并引起组织损伤，木瓜苷可抑制多种炎症介质的释放。

3.1木瓜苷对肿瘤坏死因子(TNF-α)的影响

TNF-α是一种在炎症的早期表达的关键细胞因子，能激活血管内皮细胞，继而表达多种细胞因子和黏附分子，引发一系列的炎性白细胞浸润和炎症反应。Dai等研究发现，木瓜苷(30、60、120 mg/kg)可不同程度抑制佐剂性关节炎大鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α[10]。同样是佐剂性关节炎模型，汪倪萍等发现木瓜苷(60、120 mg/kg)可使大鼠致炎d28关节滑膜细胞升高的TNF-α水平显著降低[11]。此外，Kim等实验表明以木瓜苷为主要抗炎成分的木瓜提取物还可抑制HMC-1细胞中由佛波酯和钙离子载体诱导产生的TNF-α[12]。

3.2木瓜苷对一氧化氮(NO)和前列腺素(PGE2)的影响

NO是内毒素血症和炎症反应的重要调节因子，NO在炎症发生的各个阶段都能起到调节作用，但在炎症发生的早期炎症细胞迁移到炎症部位的过程中发挥的作用尤其重要[13]。以小鼠腹腔巨噬细胞RAW 264.7为研究对象的体外实验表明，0.2、2、5 μg/mL木瓜提取物均能降低LPS诱导的RAW264.7细胞NO的含量。特别是中、高剂量组的NO含量显著性下降，表明中、高剂量以木瓜苷为主要抗炎成分的的木瓜提取物可显著性抑制LPS诱导RAW264．7细胞中NO的生成[5]。

3.3木瓜苷对白介素(ILs)的影响

多种白介素(ILs)可调节免疫和炎症过程，这些细胞因子刺激滑膜成纤维细胞及软骨细胞分泌能降解糖蛋白和胶原的多种酶，从而造成软骨破坏[15]。张玲玲等采用小鼠淋巴细胞增殖法检测IL-1、IL-2的活性，在研究中，发现胶原性关节炎小鼠腹腔巨噬细细胞上清液中IL-1的含量比正常对照小鼠明显增加；胸腺细胞培养上清中IL-2水平明显高于正常对照，而木瓜苷(60、120、240 mg/kg )能抑制IL-1和IL-2的产生[8]。Dai等研究发现，木瓜苷可剂量依赖性地抑制佐剂性关节炎大鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1[10]。Kim等在研究以木瓜苷为主要抗炎成分的木瓜提取物抗炎作用及机制时发现，(10、25、50 μg/mL )可不同程度地抑制人类单核细胞THP-1内IL-6、IL-8的分泌，还可抑制人类keratinocytic HaCa T细胞中IL-6的释放[12]。

综上，木瓜苷的抗炎作用与其抑制多种细胞中炎性介质的分泌有关。

4　木瓜苷对信号转导系统的作用

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是一组能被不同的细胞外刺激激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要包括ERK、p38和JNK。许多研究表明，MAPKs 在介导细胞因子生成和炎症反应过程中起着重要的作用，LPS刺激细胞后能够激活细胞内的MAPKs，然后通过MAPKs作用于各自的底物，影响多种转录因子的活性，从而调节多种炎症相关蛋白的表达[16]。Kim等分别用信号通路抑制剂PD98059、SB202190和SP600125预敷HMC-1细胞，发现ERK、p38和JNK信号通路都参与佛波酯和钙离子载体诱导产生TNF-α的过程，随后采用Western Blot技术检测了木瓜提取物对HMC-1细胞中ERK、p38和JNK活化情况的影响。实验表明，用木瓜提取物预敷细胞后，ERK、p38和JNK的活化情况都有所减弱，提示以木瓜苷为主要抗炎成分的木瓜提取物可通过抑制ERK、p38和JNK的激活来抑制由佛波酯和钙离子载体诱导的多种细胞因子的产生[12]。

5　评价与展望

木瓜作为一种药食两用瓜果，在我国发布比较广泛，木瓜含有多种成分，近来的研究表明木瓜苷是木瓜中有效的抗炎成分[17]。本文从炎症的不同环节对木瓜苷抗炎作用进行综述，从体内到体外实验阐述其抗炎作用及机制，在一定程度上揭示了木瓜苷的抗炎特点及作用靶点。由于炎症涉及到的信号通路众多，目前关于木瓜苷抗炎作用在信号转导途径方面的研究还较少。进一步阐明木瓜苷抗炎作用的分子生物学机制，将更加深刻地揭示木瓜苷的抗炎本质，为开发新的适应症、指导临床用药提供依据，对开发利用我国野生药用植物具有重要的理论与实际意义。

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Progress in Research for Glucosides of Chaenomeles speciosa in Anti-inflammatory

Kang Jingjing

(Department of Biochemistry, School of Medicine, Huanghe College of Science and Technology, Zhengzhou 450063, China)

Glucosides of Chaenomeles speciosa is a kind of glycoside extracted from the medicinal and edible plants of Chaenomeles speciosa. Existing research shows that glucosides of Chaenomeles speciosa has beneficial effect on anti-inflammatory. In addition to the prevention and treatment of several kinds of inflammation models clearly, glucosides of Chaenomeles speciosa are also related to inhibiting the synthesis of enzymes and the release of inflammatory mediators. In molecular mechanism of anti-inflammatory, the Chaenomeles sinensis extract with glucosides of Chaenomeles speciosa as the main anti-inflammatory component can significantly suppress the activation of ERK、p38 and JNK induced by phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) and calcium ionophore(CaI) in HMC-1 cells.

glucosides of Chaenomeles speciosa;inflammation model;inflammatory mediator;signal pathway

10.3969/j.issn.1006-9690.2016.04.015

2015-12-17

抗晶晶，女，硕士研究生，讲师。研究方向：药物抗炎机制研究。E-mail: kangjingjingkuaile@163.com

R282

A

1006-9690(2016)04-0057-03