替比夫定治疗儿童和青少年慢性乙型肝炎临床研究

张鸿飞　董漪　徐志强　王丽旻　陈大为　甘雨　王福川　朱世殊

100039 北京，解放军302医院青少年肝病中心



·病毒病诊断与治疗·

替比夫定治疗儿童和青少年慢性乙型肝炎临床研究

张鸿飞董漪徐志强王丽旻陈大为甘雨王福川朱世殊

100039 北京，解放军302医院青少年肝病中心

目的为探讨替比夫定在儿童和青少年慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治疗中的疗效及安全性。方法41例3-16岁HBeAg阳性慢乙肝患儿服用替比夫定片抗病毒治疗，总疗程52周。监测血生化、HBVM及HBVDNA定量并记录不良事件。结果35例(85.4%)患儿ALT复常。HBVDNA载量平均下降了6.97±0.96logIU/ml(中位数7.3logIU/ml)，31例(75.6%)低于检测下限。18例(43.9%)患儿HBeAg丢失；10 例(24.4%)患儿HBeAg血清学转换。2例在52周时HBsAg定量已下降至<10IU/ml。24周时HBVDNA转阴的患者52周ALT复常率、HBVDNA转阴率、E抗原阴转率、E抗原转换率明显优于HBVDNA未转阴的患者。本组患儿替比夫定抗病毒治疗HBVDNA下降与有无乙肝家族史没有相关性(P=0.122), HBVDNA下降与是否曾经接受过IFN治疗是相关的(P=0.004)。本组患儿在治疗期间发生的不良事件均是轻度的，并且表现为一过性，没有一例严重不良事件。本组患儿治疗期间没有发生基因突变。结论替比夫定在本组儿童和青少年慢乙肝抗病毒治疗中有明确的疗效，安全性较好。

【主题词】儿童，青少年；慢性，乙型肝炎；抗病毒治疗；替比夫定；疗效；安全性

Fund programs: Capital Health Development Research: Antivirus Treatment of Children and Adolescents with Chronic Hepatitis B in China(2011-5003-02)

替比夫定在成人慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治疗中有明确的疗效，安全性也较好，为妊娠B级药[1,2]，但尚未批准在儿童和青少年(<16岁)慢乙肝中应用[3,4]，本研究为探讨替比夫定在儿童和青少年慢乙肝抗病毒治疗中的疗效及安全性。解放军302医院医学伦理委员会临床试验审批件号：医伦【2010】第31号(试验项目名称替比夫定治疗中国儿童和青少年慢性乙型肝炎临床研究)

1　资料与方法

1病例选择解放军第302医院青少年肝病中心2011年1月至2012年1月41例3-16岁HBeAg阳性门诊或住院慢乙肝患儿，在监护人同意和/或自愿的基础上经充分沟通并签署知情同意书后被纳入研究。所有患儿还必须符合①血清HBsAg阳性至少6个月以上；②丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高为正常值上限(ULN)的1.2倍以上；③HBeAg阳性，HBeAb阴性；④除外既往接受过核苷或核苷类似物抗病毒治疗患儿；⑤除外血清HIV、HCV、HDV血清学阳性患儿。诊断标准符合《中国慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)标准[5]。纳入患儿服用替比夫定片20 mg·kg-11·d-11，体重30 kg以上即予替比夫定片600 mg·kg-11·d-11，最大量不超过600 mg·kg-11·d-11，总疗程52周[6，7]。

1. 2监测项目基线及治疗期间每3月评估包括病史询问、体格检查、血清HBV标志物(HBV-M)，HBVDNA定量，血液学指标，血清生化学指标。记录治疗期间所有的不良事件和合并用药。HBVM采用罗氏E170电化学发光法检测，HBsAg定量采用罗氏试剂定量检测。HBVDNA检测下限为≤12IU/ml(COBAS HBV Amplicor MonitorTM), 数值以10为底进行log转换。

1.3疗效评价治疗52周时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤40 IU/ml为复常；HBV DNA<12 IU/ml为阴转；HBsAg<0.05 IU/ml(罗氏试剂)为阴转；HBsAb>10 mIU/ml为阳转； HBsAg阴转时伴HBsAb阳转为HBsAg血清学转换；HBeAg 阴转时伴HBeAb阳转为HBeAg血清学转换。

1.4安全性分析记录在治疗期间和停用替比夫定后30 d内所有不良事件。

1.5耐药性检测52周时如血清 HBVDNA阳性则对HBV多聚酶基因的多聚酶逆转录酶区段进行测序。

2　结果

2.1研究对象基本情况41例患儿中,其中3岁<2例≤5岁，≤7岁5例，≤10岁16例，<16岁18例。男性26例(63.4%)，女性15例。29例(70.7%)有HBV感染家族史；26例(63.4%)曾接受干扰素抗病毒治疗(治疗时间≥6个月)，见表1。38例患儿在治疗前3个月内行肝脏活检术，肝脏病理特征见表2。

表1　患者的基线特征

注：*正常值上限为40 IU/L

Note:*: ULN was 40 IU/L

2.2疗效治疗24周和52周患儿ALT复常分别为31例(75.6%)和35例(85.4%)；HBVDNA载量平均下降分别为5.71±1.52 log IU/ml(中位数5.4 log IU/ml)和6.97±0.96 log IU/ml(中位数7.3 log IU/ml)，HBVDNA载量低于检测下限分别为25例(60.98%)和31例(75.6%)；患儿HBeAg转阴分别为15(35.59%)和18例(43.9%)，其中3例在替比夫定片治疗前没有干扰素抗病毒治疗史；患儿HBeAg血清学转换分别为6 例(14.63%)和10 例(24.4%)，其中1例本次治疗前没有干扰素抗病毒治疗史；S抗原定量下降分别为1523.21±785.43 IU/ml和3494.37±1001.65 IU/ml，其中2例在52周时HBsAg定量已下降至<10 IU/ml，目前仍在治疗和随访中。

表2　患儿肝脏病理特征

注：肝脏病理检查：应用Scheuer标准，肝脏炎症坏死及纤维化分级分期为G：0-4，S：0-4

Note:Liver pathological examination was conducted using the Scheuer standard, the grading and staging of liver inflammation and necrosis as well as fibrosis were scored 0-4 (G: 0-4, S: 0-4)

表4　HBV家族史及接受IFN治疗史对HBVDNA下降影响

2.3治疗依据24周时HBVDNA定量进行分组，<可检测范围(QL)，QL-104,>104分为三组，患者分别25、8、8例，比较三组患者52周时ALT复常率、HBVDNA转阴率、E抗原阴转率、E抗原转换率(表3三组比较的P为0.0015、0.0076、0.03、0.014。结果显示：24周HBVDNA转阴的患者52周ALT复常率、HBVDNA转阴率、E抗原阴转率、E抗原转换率明显优于HBVDNA未转阴的患者。

2.4HBV家族史及接受INF治疗史对HBVDNA下降影响本组患儿替比夫定抗病毒治疗HBVDNA下降与有无乙肝家族史没有相关性(P=0.122), HBVDNA下降与是否曾经接受过IFN治疗是相关的(P=0.004)，见表4。

2.5不良反应本组患儿在52 W的治疗期间发生的不良事件均是轻度的，并且表现为一过性，没有发现周围神经炎患儿；没有一例严重不良事件(表5)。实验室检查所有病例肾功能及血电解质检测无异常，20例患儿血清乳酸检测无异常。80.5%患者血清肌酸激酶(CK)1-3级升高，2级CK升高5例中2例伴有肌肉酸胀但未伴肌痛等症状，最后均自行恢复。2、3级CK升高8例进行肌酸激酶同工酶(CK-MB)检测，1例升高正常值2倍以下，无特殊治疗自行恢复正常。33例CK升高者无一例因CK升高换药或停药。

表3　24周HBVDNA定量与52周疗效的关系

表5　替比夫定的不良反应

*：CK正常值上限为172IU/L

*:The upper limit of normal CK level was 172 IU/L

2.6耐药监测52周时 HBVDNA检测尚有10例阳性，对上述10例患儿的HBV多聚酶基因的多聚酶逆转录酶区段进行测序，没有发现基因突变。

3　讨论

临床研究已证明在成人慢乙肝中替比夫定能快速抑制HBVDNA，肝功能复常，并有较高的HBeAg血清学转换[1,2]。在本研究中替比夫定治疗儿童和青少年慢乙肝的结果显示有快速抑制HBVDNA作用，52周治疗HBVDNA下降了6.97±0.96 log，75.6%患儿低于检测下限。85.4%患儿在治疗52周后ALT复常。43.9%患儿HBeAg丢失，24.4%患儿HBeAg发生血清学转换。24周时HBVDNA转阴的患者52周ALT复常率、HBVDNA转阴率、E抗原阴转率、E抗原转换率明显优于HBVDNA未转阴的患者。而拉米夫定在儿童52周临床试验提示61%患儿HBVDNA低于检测下限，55%患儿ALT复常。26%患儿HBeAg丢失，22%患儿HBeAg发生血清学转换和病毒学应答[8]。

本组患儿经应用替比夫定52周治疗HBVDNA下降与有无乙肝家族史无相关性(P=0.122),但 HBVDNA下降与是否接受过IFN治疗是相关的(P=0.004)。考虑患儿虽然在干扰素治疗期间没有获得生化学及病毒学的应答，但是否与免疫调节相关，因本研究病例少，亦无免疫学完整的实验室资料，有待于进一步的研究。

替比夫定在成人慢性乙肝治疗中不良事件主要是肌酸激酶的升高。本组治疗中不良事件均为轻度并表现为一过性，7.3%患儿出现肌酸激酶升高，没有一例出现周围神经炎等。在52周治疗结束时尚有10例HBVDNA检测阳性，对10例HBV多聚酶基因的多聚酶逆转录酶区段进行测序，未发现基因突变，是否因样本量较少，及治疗前63.4%的患儿曾经接受过干扰素治疗相关，因此尚有待于扩大样本进一步研究。

[1]Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, et al. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int,2011, 31(5):676-684.doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02490.x.

[2]贾继东,侯金林,尹有宽,等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨[J]. 中华肝脏病杂志, 2007, 15(5): 342-345.doi:10.3760/j.issn:1007-3418.2007.05.007.

[3]张鸿飞,朱世殊. 儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状及进展[J].临床肝胆病杂志, 2012,28(12):11-15.doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2012 -0884-04.

[4]Jonas MM, Block J M,Haber B A, et al. Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United states: patient selection and therapeutic options[J]. Hepatology, 2010, 52:2192-2205.doi:10.1002/hep.23934.

[5]中华医学会肝脏病学会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).临床肝胆病杂志,2011,1：1-16.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.01.007.

[6]“Phase I, open-label, single-dose study to evaluate the pharmacokinetics and safety of telbivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B”has been registered at Clinical Trials.gov under registration no. NCT00907894.

[7]Stein DS,Ke J, Uy G,et al. Phase I, open-label, single-dose study to evaluate the pharmacokinetics and safety of telbivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B.Antimicrob Agents Chemother[J]. 2013,57(9): 4128-4133.doi:10.1128/AAC.00117-13.

[8]Jonas MM, Mizerski J, BadiaI B, et al.Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2002, 346(2):1706-1713.doi:10.1056/NEJMoa012452.

Efficacy and safety of Telbivudine in children and adolescents with chronic Hepatitis B

ZhangHongfei,DongYi,XuZhiqiang,WangLimin,ChenDawei,GanYu,WangFuchuan,ZhuShishu

PediatricLiverDiseaseTherapyandResearchCenter,302HospitalofPLA,Beijing100039,China

ZhuShishu,Email: 302zss@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of telbivudine treatment for 52 weeks of HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB)children and adolescents. MethodsA total of 41 HBeAg-positive CHB children and adolescents aged from 3 to 16 years were treated with telbivudine for 52 weeks. Biochemical responses, hepatitis B virus (HBV) markers and HBV DNA quantitation were detected, adverse events were also recorded. ResultsAfter 52 weeks of telbivudine treatment, the rates of ALT normalization, HBeAgloss and HBeAgseroconversionwere 85.4% (35), 43.9% (18) and 24.4% (10), respectively. Mean HBVDNA load declined by (6.97 ± 0.96) log IU/ml (median, 7.3 logIU/ml), and 31 (75.6%) cases had HBV DNA undetectable. 2 cases had a decline of quantitative HBsAg<10 IU/ml. Patients who achieved HBV DNA undetectable at week 24 had higher rates of ALT normalization, HBV DNA undetectable, HBeAg loss and HBeAgseroconversion than those with HBV DNA detectable. Decline in HBV DNA levels correlated with prior treatment with interferon(IFN)(P=0.004), but did not correlate with a family history of hepatitis B (P=0.122). Mild and transient adverse events were observed, and no serious adverse events were found. No gene mutations were observed. ConclusionsTelbivudine treatment for HBeAg-positive CHB children and adolescents showed good efficacy and safety.

Children, adolescents; Chronic hepatitis B; Antiviral therapy; Telbivudine; Efficacy; Safety

朱世殊，Email:302zss@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.04.015

首发基金“首都卫生发展科研专项”-儿童和青少年慢性乙型肝炎患者规范化抗病毒治疗的研究(首发2011-5003-02)

2015-10-09)