重组粒细胞集落刺激因子对再生障碍性贫血并感染患者免疫功能的影响

唐瑞梅　　林丽娥　　朱　永　　王　华

海南省人民医院血液内科，海南海口　570311

重组粒细胞集落刺激因子对再生障碍性贫血并感染患者免疫功能的影响

唐瑞梅林丽娥朱永王华

海南省人民医院血液内科，海南海口570311

目的 探讨重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）对再生障碍性贫血（AA）并感染患者免疫功能的影响。方法 回顾性分析2011年1月～2014年6月海南省人民医院收治的140例AA并感染患者资料，其中采用rhGCSF联合环孢霉素治疗72例，作为实验组；单纯采用环孢霉素治疗68例，作为对照组。比较两组治疗后临床效果、感染相关死亡率、克隆演变发生率、外周血象及T细胞亚群变化。结果 实验组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组感染相关死亡率低于对照组，克隆演变发生率高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组治疗后外周血白细胞计数、血小板计数、血红蛋白均较治疗前升高（P＜0.05），CD3+、CD4+较治疗前下降（P＜0.05），而CD8+较治疗前升高（P＜0.05），治疗后实验组各指标改善均明显优于对照组（P＜0.05）。结论rhG-CSF对AA并感染治疗效果显著，感染发生率低，促进免疫功能恢复，安全可靠，值得临床借鉴。

重组粒细胞集落刺激因子；再生障碍性贫血；感染；免疫功能

［Abstract］Objective To explore the effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor（rhG-CSF）on immune function in patients with aplastic anemia（AA）complicted with infection.Methods The data of 140 cases of patients with AA complicted with infection in Hainan Provincial People's Hospital from January 2011 to June 2014 were retrospective analyzed.There were 72 patients treated with rhG-CSF combined with Cyclopsorin，taken as the experimetal group；and the other 68 cases of patients only treated with Cyclopsorin were taken as the control group.The therapeutic effect，mortality related to infection，rates of clonal evolution and changes of peripheral blood cells and T cell subsets levels of the two groups after treatmentwere compared.Results The total effective rate of the experimetal group wa significantly higher than thatof the control group（P＜0.05）.Themortality related to infection of the experimetal group was lower and the rate of clonal evolution was higher than those of the control group，but there were no significant differences between the two groups（P＞0.05）.In the experimetal group，after treatment theWBC，PLT，Hb levles increased，CD3+and CD4+levels decreased and CD8+level increased than those of before treatment，with statistically significant differences（P＜0.05）；while those indexes of the experimetal group were all significantly improved than the control group（P＜0.05）.Conclusion The treatment effect of rhG-CSF in patientswith AA complicted with infection is remarkable，with low infection rate，which can promote the recovery of immune function，safe and reliable，and it is worthy of clinical reference.

［Key words］Recombinant human granulocyte colony stimulating factor；Aplastic anemia；Infection；Immune function

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是血液系统较为常见的恶性疾病，多见于儿童群体，主要是由于多种因素引起的骨髓造血功能障碍，其特征为外周血全血细胞减少，故AA多合并感染的发生，会进一步对造血功能产生较大损害［1］。主要临床表现为贫血、感染、出血、发热等，若不及时治疗，对患者健康造成严重影响，甚至危及其生命。因此，采取合理有效的治疗措施，以防治感染、促进造血功能恢复显得尤为重要。重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）是机体的造血因子之一，对增强中性细胞功能及促进造血干细胞增殖具有重要作用［2-3］。为探讨rhG-CSF对AA并感染患者免疫功能的影响，本研究将海南省人民医院（以下简称“我院”）收治的AA并感染患者140例作为研究对象，对其进行rhG-CSF治疗，取得满意效果，现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性调查分析2011年1月～2014年6月我院收治的140例再生障碍性贫血并感染患者资料。入选标准：①符合《内科学》中关于AA的临床诊断标准［4］；②由临床症状、病理检查等确诊；③无精神疾病史。排除标准：①对免疫抑制剂或激素过敏者；②合并有高血压、糖尿病等其他非感染性疾病者；③有严重肝肾功能障碍者；④妊娠及哺乳期妇女。将140例患者按治疗方式分为实验组（72例）和对照组（68例），实验组男43例，女29例；年龄23～49岁，平均（32.6±7.8）岁；上呼吸道感染19例，肺部感染14例，口腔黏膜感染13例，胃肠道感染12例，败血症14例。对照组男41例，女27例；年龄21～46岁，平均（31.8±7.6）岁；上呼吸道感染17例，肺部感染12例，口腔黏膜感染13例，胃肠道感染11例，败血症15例。两组性别、年龄、感染情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

两组患者均采用营养支持、抗感染等常规对症治疗。对照组采用环孢霉素（天津市中央药业有限公司，批准文号：20093879）治疗，5 mg/kg，2次/d，维持血药浓度为150～300mg/mL，持续外周血细胞计数升高达平台期后逐渐减量；泼尼松龙片（上海信谊药厂有限公司，批准文号：20150906）每天1 mg/mL，连续治疗15 d后逐渐减量，至1个月后停用。实验组采用刺激因子联合环孢霉素治疗，给予rhG-CSF5（上海三维生物技术有限公司，批准文号：20150629），每天5μg/kg，同时服用环孢霉素，5mg/kg，2次/d，连续治疗3个月。

1.3观察指标和判断标准

外周血象及T细胞亚群变化分别于治疗前和治疗后3个月进行检测，血常规检查采集2mL静脉血，用EDTA管抗凝，T细胞亚群检查采用流式细胞仪。

比较两组感染相关死亡率、克隆性演变发生率，其中，克隆性演变包括骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿及急性髓系白血病等。

临床疗效根据1987年第四届全国再障学术会议修订的《再生障碍性贫血诊断标准与疗效标准》［5］。基本治愈：贫血、出血等临床症状完全消失，白细胞（WBC）水平达到4×109/L左右，血小板（PLT）达80×109/L，随访1年以上没有复发者；②显效：临床症状显著改善，PLT比治疗前有明显增加，WBC达3.5×109/L，随访3个月病情稳定或继续进步者；③有效：出血及贫血症状明显好转且基本稳定，在不输血情况下血红蛋白（Hb）较治疗前1个月增长30 g/L以上，并维持3个月不变；④无效：临床症状未见明显好转或加重。总有效=基本治愈+显效+有效。两组均在治疗1年后评定疗效。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗1年后临床疗效比较

实验组总有效率为95.83%，对照组总有效率为76.47%，实验组明显优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1　两组临床疗效比较［n（%）］

2.2两组感染相关死亡率比较

治疗后实验组感染相关死亡率为4.17%，对照组感染相关死亡率为14.71%，实验组低于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　两组感染相关死亡率比较［n（%）］

2.3两组克隆性演变发生率比较

治疗后实验组克隆性演变发生率为9.72%，对照组克隆性演变发生率为2.94%，实验组高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3　两组克隆性演变发生率比较［n（%）］

2.4两组外周血象及T细胞亚群变化比较

治疗前两组外周血WBC、PLT、Hb及T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组WBC、PLT、Hb较治疗前升高，T细胞亚群CD3+、CD4+较治疗前下降，而CD8+较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；实验组治疗后WBC、PLT、Hb、CD8+水平明显高于对照组，CD3+、CD4+明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4　两组患者外周血象及T细胞亚群变化比较（x±s）

3　讨论

AA是恶性血液疾病常见的类型之一，AA的发病机制较复杂，主要与以下三点有关：①“种子”学说［6］，即骨骼中造血干细胞缺陷；②“土壤”学说［7］，即骨髓造血微环境出现异常；③“虫子”学说［8］，即机体的免疫功能异常。其中，免疫功能异常被临床认为是AA主要的发病机制，因此，目前临床多采用免疫抑制疗法（immunosuppressive therapy，IST）和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）作为最佳的治疗方法，但由于HSCT费用较高及来源困难等，使得IST成为临床主要的治疗手段［9-10］。

抗胸腺球蛋白主要是通过T淋巴细胞促进造血干细胞生长，增强造血生长因子的敏感性［11］。环孢霉素A属免疫抑制剂，主要通过抑制T淋巴细胞的增殖，从而降低γ干扰素（IFN-）及白介素-2（IL-2）的产生［12］。采用rhG-CSF联合环孢霉素治疗，较单一采用环孢霉素治疗效果更为显著，可加强T淋巴细胞毒性，最大程度提高药物疗效，对AA的临床治疗效果具有极为重要的作用［13］。但是由于AA患者具有中性粒细胞缺乏的特点，因而机体自身抵抗力低下，极易发生感染［14］。因此，感染发生后，应在短时间内及时控制感染，以促进造血功能恢复，是AA治疗的关键。

rhG-CSF是一种造血生长因子，能有效促进造血干细胞的增殖、分化及成熟，从而促进骨髓造血功能恢复［15-16］。本研究显示，rhG-CSF具有以下几点作用机制：①促进中性粒细胞释放花生四烯酸及白细胞碱性磷酸酶，从而产生中性粒细胞超氧阴离子；②刺激中性粒细胞增殖和分化，从而增强成熟粒细胞吞噬作用；③增加白细胞数量的同时，增加白细胞的黏附性，发挥抗感染作用。故rhG-CSF对AA并感染患者的治疗具有极为重要的意义［17］。相关研究认为，将rhG-CSF应用于AA合并感染患者治疗中不仅效果显著，同时安全性和可行性也较好［18-19］。

本研究结果显示，实验组总有效率明显高于对照组，表明rhG-CSF联合免疫抑制法较单一采用免疫抑制法治疗效果显著。实验组感染相关死亡率低于对照组，但两组比较无显著差异（P＞0.05），这可能与样本量较小有关。rhG-CSF具有一定的不良反应，本研究显示，实验组克隆演变发生率高于对照组，两组比较无显著差异（P＞0.05），说明本研究结果不支持rhGCSF与免疫抑制法联用时增加克隆性疾病发生率的观点。另外在本研究中，治疗后，实验组外周血象WBC、PLT、Hb升高幅度优于对照组，且T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+改善幅度优于对照组，与相关研究结果一致［20-21］。进一步表明，rhG-CSF联合环孢霉素较单独采用环孢霉素治疗效果更为显著，更能有效提高AA并感染患者的免疫力，这可能与rhG-CSF加快造血功能恢复有关。

综上所述，采用免疫抑制法联合rhG-CSF对AA并感染患者进行治疗，能有效提高治疗效果，降低感染导致死亡的发生率，且克隆性疾病的发生率增高不明显，从而促进免疫功能恢复，对临床进一步推广使用具有一定价值。

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Effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor on immune function in patients with aplastic anemia complicted with infection

TANG Ruimei LIN Li'e ZHU Yong WANG Hua
Department of Hematology，Hainan Provincial People's Hospital，Hainan Province，Haikou570311，China

R556

A

1673-7210（2016）09（b）-0060-04

2016-06-03本文编辑：程铭）

海南省自然科学基金资助项目（814322）。