非小细胞肺癌脑转移治疗研究进展

张见龙　李丽娜　贺春雨　刘劲松

(1.河南中医药大学　河南 郑州　450008； 2.河南省肿瘤医院　河南 郑州　450008)



·综述·

非小细胞肺癌脑转移治疗研究进展

张见龙1李丽娜1贺春雨2刘劲松2

(1.河南中医药大学河南 郑州450008； 2.河南省肿瘤医院河南 郑州450008)

非小细胞肺癌；脑转移；放射治疗；化疗；靶向治疗

目前肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤，大约每年有138万人死于肺部恶性肿瘤，约占恶性肿瘤死亡人数的18.2%[1]。近年来随着肺癌发病率的逐步上升和医学影像学的发展，肺癌脑转移检出率也呈现出逐年上升趋势。在传统治疗过程中，30%～50%的非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者会检查出脑部转移灶[2]。NSCLC脑转移患者的生活质量低，临床预后差，是目前存在的一大难题，脑转移患者自然中位生存期仅有1～3个月。当前肺癌脑转移治疗方法主要有手术治疗、全脑放射治疗(whoIe-brain radiotherapy，WBRT)、立体定向放射治疗(stereotactic radiosurgery system，SRS)、靶向治疗和化学治疗等，针对不同患者如何合理的选择治疗方案是目前研究的热点之一。现就NSCLC脑转移的治疗及研究进展进行简要的述评。

1　脑转移预后因素

目前评价肺癌脑转移临床治疗疗效，预后因素是一个重要的评定标准。美国放射肿瘤协会(RTOG)在1997年采用递归分割分析方法(recursive partitioning analysis，RPA)进行分类。其主要根据患者有无颅外或远处转移病灶及患者体能状态评分(KPS)将治疗预后分为3个级别，预后越差者相对分级越高，RPA 1、2、3级的生存时间分别为7.1～13.5个月、4.1～9.7个月、2.3～3.0个月[3]，因此预后因素是评价治疗效果的基本方法。2008年GPA分级系统成功建立，其成为肺癌脑转移的预后预测分析模型，为肺癌脑转移预后评估奠定了基准，同时也为我们提供了便捷、可靠的评定体系。

2　治疗方法

2.1支持治疗脑转移患者早期对症支持治疗一般选用类固醇激素地塞米松(DF)，DF具有较小的毒副作用和较长的半衰期，成为临床大夫首选。患者初始用药剂量每天4～8 mg，重症患者可给予每天16 mg甚至更高，给药24～72 h后约75%的脑转移患者头痛、颅压高症状明显减轻，体能状态恢复。DF用药剂量应在2周左右逐渐减量，症状轻微或者无明显症状患者的用药效果不佳，因此推荐用类固醇激素药物的证据不够充分。因此脑转移有脑水肿症状患者作为3级证据指南推荐使用类固醇激素。

2.2手术治疗手术治疗可以快速有效解决肿瘤压迫症状同时获得明确病理，局部控制率得到有效提高。一般手术指征为：①肿瘤压迫可能造成致命的病变时。②单发或相互紧靠的转移瘤，总直径在5 cm以内。③转移瘤位置较好(病灶较表浅、位于非重要功能区)，肺部病灶已有效控制，无其他器官及远处转移。其外要求患者无严重基础疾病，全身状态较好，能耐受手术治疗。在1组17例肺癌伴单发脑转移病例中，同时行肺部肿瘤切除术及脑转移灶切除术，结果中位生存时间(median overall survival，mOS)52个月，5年生存率27%[4]。手术切除脑转移灶后联合WBRT可以有效减少局部及全脑复发的机会，但是否可以延长患者生存期尚存在争议。Rades等[5]对195例单一脑转移患者进行回顾性队列分析研究，随机分为两组，手术切除辅以WBRT组99例，WBRT组96例，两组的中位生存时间分别为11.5个月与6个月(P<0.001)，结果提示手术+WBRT较WBRT组治疗效果更好，经多元分析后认为手术+WBRT明显提高患者生存率的同时减少了局部复发率(P<0.001)，但其对控制远处复发转移无明显益处。但Hart等[6]进行Meta分析后认为，单纯WBRT治疗与手术后辅助WBRT相比，总体生存期无明显差别，而对体能状态较好的患者可以显著延长其生存时间。上述研究相互印证却又互相矛盾，但并不影响治疗方法的选择。

2.3放射治疗现阶段脑转移治疗常选用WBRT，其有效率达到60%以上，在提高生活质量同时延长了患者生存期，选用何种分割方案在局部控制率及总体生存时间无明显区别，因而选用何种放疗方案没有特别要求。在进行WBRT治疗过程中可能会不同程度地造成患者短时记忆力下降，放疗后远期不良反应也受到临床医生的重视，但也有学者认为出现神经认知功能障碍是肿瘤进展期微小脑转移灶的结果而非放疗损伤所致。迟发性放疗损伤一般在放射治疗后6个月相继出现脑白质损伤，而大部分肺癌脑转移患者生存期并未达到6个月，因此很难合理地解释WBRT治疗后放射性损伤的比例。

SRS是采用高剂量照射给予肿瘤靶区精准放疗，把分散的Y射线或者高能X射线积聚于靶区，靶区周围组织受照射剂量明显减低，其毒副作用较小及恢复快，显示出了较大优势，现阶段单独采用SRS是否会引起其他部位脑转移发生率提高无定论。而SRS治疗后行WBRT是否有利于患者生存是目前研究的热点。有3个随机对照试验回答这些问题[7-9]，提示其具有明显优势。见表1。

表1　SRS+WBRT和SRS随机对照研究

2.4化疗以往的临床研究很多学者认为化疗药物通过血脑屏障较难，疗效显示欠佳[10]。其实我们很可能潜意识高估了血脑屏障的作用效果，在发生脑转移的同时其也有一定的通透性，脑脊液循环不会影响化疗疗效，MRI或CT增强检查脑转移灶的强化也充分验证了这一结论。最近的一篇综述中有7个NSCLC脑转移临床试验全以铂类化疗药为基础化疗，对脑转移灶的控制有效率(objective response rate,ORR)和其他部位病灶相近(30%～50%)，但是mOS仅5～8个月[11]。又有另外3个临床研究通过替莫唑胺化疗，ORR仅0%～10%。以上研究指示了治疗脑转移病灶的化疗药物应选择对颅外其他部位病灶敏感的治疗方案，而能否通过血脑屏障显得并不重要，有1项小样本Ⅱ期临床试验利用培美曲塞+顺铂治疗无症状脑转移的NSCLC患者，颅内病灶、其他部位病灶以及总体的ORR分别为41.9%、34.9%和34.9%，mOS、中位无进展生存时间(median progression-free survival，mPFS)对应为7.4个月和4.0个月[12]。

有研究报道了培美曲塞同期联合WBRT治疗伴有脑转移的NSCLC患者的临床疗效和治疗安全性，结果显示颅内病灶有效率为55.8%～68.3%，颅内病灶mPFS为0.9 a，mOS为0.6～1.0 a，无明显毒副反应[13-14]。提示培美曲塞联合WBRT可进一步提高NSCLC伴脑转移患者脑部病灶的控制有效率，改善了预后，延长了生存期。而替莫唑胺+WBRT治疗NSCLC脑转移患者也显示出一定的疗效。最近我国1项Ⅱ期临床试验结果回示，WBRT联合替莫唑胺与单纯WBRT对比，结果不但没有提高疗效，相反却加重了其毒副反应，研究者最后认为可能与入组不均衡相关[15]。但大部分研究证明替莫唑胺在治疗NSCLC脑转移患者中具有可行性。尤其在同步放化疗中，综合显示了疗效较优。但这仍需要我们通过大样本及更多的临床试验进一步证实。2.5靶向治疗近年来随着分子生物医学的飞速发展，分子靶向治疗NSCLC及其脑转移被逐渐重视。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)已广泛用于NSCLC脑转移及其他肿瘤的治疗，Weber等[16]研究显示：EGFR-TKI能通过血脑屏障，可用于NSCLC脑转移患者的治疗，其代表性的靶向药物主要有厄洛替尼和吉非替尼。有一部分NSCLC脑转移患者EGFR突变，其治疗有效率达到60%以上，mOS最高可达12.9个月，mPFS最高可达11.7个月[17-20]，见表2。

表2　EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者的临床试验和研究

克唑替尼是ALK抑制剂的代表性药物，临床研究提示其在脑转移病灶的RR效果不佳，与其他部位病灶的高缓解率有很大差别[21]。以上研究虽然样本量较小，不具有很强的说服力，但也提示了Ceritinib在既往ALK抑制剂治疗失败后的患者或者还未接受过ALK抑制剂治疗的患者治疗过程中初步表现出一定的抗肿瘤活性，具有较高的脑转移灶缓解率。最终选择靶向药物治疗也是临床上不可或缺的，更具有一定的前沿性。

3　结语与展望

肺癌脑转移发病率的升高，给治疗效果带来巨大挑战。最大限度地减轻患者神经损伤症状，提高患者生存质量，最终延长生存期是首要任务。目前治疗以放射治疗、手术治疗、化学治疗和分子靶向治疗等多种方式相结合的综合治疗模式为主，其中手术、WBRT、SRS在肺癌脑转移传统治疗中占重要地位，并且也有了较长时间的积累及发展，但如何与上述其他治疗手段相结合，确定最佳联合治疗模式仍有待于临床试验数据积累。肺癌脑转移的治疗已经迈入多种治疗手段相结合的个体化治疗新时代，因此我们应该有足够的临床积累和数据支撑来指导肺癌脑转移的治疗，使肺癌脑转移患者获益最大化。另外，对于NSCLC脑转移分子机制的深入研究，会为我们提供更多的治疗方式，最终达到提高患者生存率、改善患者预后的终极目标。因而，我们从各方面发掘肺癌脑转移治疗新模式，将会为肺癌脑转移患者提供更为完善的治疗方案，达到最佳治疗目标，同时为有效建立肺癌脑转移规范化治疗方案提供可靠依据。

[1]Jemal A，Bray F，Center M M，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61(2)：69-90.

[2]Hubbs J L，Boyd J A，Hollis D，et al.Factors associated with the development of brain metastases： analysis of 975 patients with early stage non-small cell lung cancer[J].Cancer，2010，116(21)：5038-5046.[3]Lutterbach J，Barteh S，Ostertag C.Long-term survival in patients with brain metastases[J].J Cancer Res Clin Oncol，2002，128(8)：417-425.

[4]Zhu C Q，Ding K，Strumpf D，et al.Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy inresected non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2010，28(29)： 4417-4424.

[5]Rades D，Kieckebusch S，Haatanen T，et al.Surgical resection followed by whole brain radiotherapy versus whole brain radiotherapy alone for single brain metastasis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70(5)：1319-1324.

[6]Hart M G，Grant R，Walker M，et al.Surgical resection and whole brain radiation therapy versus whole brain radiation therapy alone for single brain metastases[J].Cochrane Database Syst Rev，2005，25(1)：CD003292.

[7]Aoyama H，Hatano K，Kunieda E，et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases：a randomized controlled trial[J].JAMA，2006，295(21)：2483-2491.

[8]Chang E L，efel J S，ess K R，et al.Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation：a randomised controlled trial[J].Retour Au Numéro，2009，10(11)：1037-1044.

[9]Mekhail T，Sombeck M，Sollaccio R.Adjuvant Whole-Brain Radiotherapy Versus Observation after Radiosurgery or Surgical Resection of One to Three Cerebral Metastases：Results of the EORTC 22952-26001 Study[J].Current Oncology Reports，2011，13(4)：255-258.

[10]Grimm S A.Treatment of Brain Metastases：Chemotherapy[J].Current Oncology Reports，2012，14(1)：85-90.

[11]Buckner J C.The role of chemotherapy in the treatment of patients with brain metastases from solid tumors[J].International Journal of Clinical Oncology，2009，14(4)：299-306.

[12]Barlesi F，Gervais R，Lena H，et al.Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases： a multicenter phase II trial(GFPC 07-01)[J].Ann Oncol，2011，22(11)： 2466-2470.[13]Mekhail T，Sombeck M，Sollaccio R.Adjuvant Whole-Brain Radiotherapy Versus Observation after Radiosurgery or Surgical Resection of One to Three Cerebral Metastases： Results of the EORTC 22952-26001 Study[J].Current Oncology Reports，2011，13(4)：255-258.

[14]Chargari C，Pacaut C，Le Moulec S，et al.First assessment of whole-brain radiation therapy combined with pemetrexed-based chemotherapy in non-small-cell lung carcinoma： data on safety and efficacy.[J]. Anticancer Drugs，2013，24(Issue)：736-742.

[15]Barlesi F，Gervais R，Lena H，et al.Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with asymptomatic inoperable brain metastases： a multicenter phase II trial(GFPC 07-01)[J].Ann Oncol，2011，22(11)：2466-2470.

[16]Fan Y，Huang Z，Fang L，et al.Chemotherapy and EGFR tyrosine kinase inhibitors for treatment of brain metastases from non-small-cell lung cancer：survival analysis in 210 patients[J].Oncol Targets Ther，2013，6：1789-1803.

[17]Dinglin X X，Huang Y，Liu H，et al.Pemetrexed and cisplatin combination with concurrent whole brain radiotherapy in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma：a single-arm phase II clinical trial[J].J Neuro oncol，2013，112(3)：461-466.

[18]Namba Y，Kijima T，Yokota S，et al.Gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer：review of 15 clinical cases[J].Clin Lung Cancer，2004，6(2)： 123-128.

[19]Rho J K，Choi Y J，Lee J K，et al.The role of MET activation in determining the sensitivity to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Mol Cancer Res，2009，7(10)： 1736-1743.

[20]Porta R，Sanchez-Torres J M，Paz-Ares L，et al.Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation[J].Eur Respir J，2011，37(3)：624-631.

[21]Welsh J W，Komaki R，Amini A，et al.Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(7)：895-902.

刘劲松，E-mail：65588068@163.com。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.023

2015-12-06)