HPV 疫苗接种：产后期是一个非常理想的疫苗接种阶段

●来源：丁香网

HPV 疫苗接种：产后期是一个非常理想的疫苗接种阶段

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2006 年 6 月，美国 FDA 批准了第一支 疫苗，免疫对象为 HPV 6 型、HPV 11 型、HPV 16 型和 HPV 18 型四种病毒。随后另外两种 HPV 疫苗相继面世，极大的降低了 HPV 高风险感染和相关肿瘤的发生。未感染以上4 种 HPV 病毒者注射 HPV 疫苗后，预防高级别宫颈癌前病变的有效率为97%～99%。美国预防接种咨询委员会（ACIP）推荐 11～12 岁青少年接种 HPV 疫苗，可在 13～26 岁追加。

美国 HPV疫苗的接种率和完成率较低。在 2013 年一项调查中，2077 名 19～26 岁女性中，只有 37%的人接种过 HPV 疫苗。接种人群中，18～26 岁的年轻人占 43.5%。这说明疫苗补种是非常重要的。产前检查时通常建议女性行宫颈癌筛查，并接种流感、破伤风、白喉和百白破疫苗。尽管妊娠期间不予注射 HPV 疫苗，但产后期和哺乳期接种是非常安全的。对于未接种者，产后期可以补种 HPV 疫苗。在一项研究中，女性认为产后接种 HPV 疫苗是可以接受的，95%感兴趣的女性最终接种了 HPV 疫苗。为了估计可接种 HPV 疫苗的女性产后一年内接种 HPV 疫苗的比例，评估在医疗保健制度下女性可能错失的疫苗接种机会，美国北卡罗来纳大学医院妇产科的 Kilfoyle 教授等对 48001 名女性（商业保险投保者）接种疫苗情况研究分析，文章发表在近期 Journal Of Wome’s Health 杂志上。基于数据分析结果，研究群体中产后一年内接种 HPV 疫苗的比例＜2%，而接种的女性中也只有 1／3 的人接受了完整的3 次 HPV 疫苗注射。同产后未接种疫苗的女性相比，接种的女性群体较年轻，并且从分娩前后高异常宫颈涂片率和 HPV 诊断率推测，其很可能已有 HPV 暴露。年轻女性是 HPV 感染风险最高的人群。

ACIP 推荐在青少年期接种 HPV 疫苗是因为对于无性生活和未感染疫苗型 HPV 的人群，疫苗可发挥其最大的免疫作用。除此之外，青少年对疫苗的免疫应答能力高于成人。但是由于大部分青少年疫苗接种不完全，因此补种期间完成 HPV 疫苗注射是非常重要的。年轻女性性生活活跃，但大部分不会感染致瘤型 HPV。在研究人群中，14.4%的女性宫颈涂片异常，2.4%的女性 HPV 检查异常。产后接受 HPV 疫苗的女性中，异常宫颈涂片率更高。这可能说明异常检查结果促使医疗保健提供者推荐患者接种 HPV 疫苗，而这些患者也更愿意接种 HPV 疫苗。但无论检查结果是否异常，HPV 疫苗接种都非常重要。未感染疫苗型 HPV 的女性也可完全得益于疫苗接种。产前检查时，女性可能错过了注射预防癌症疫苗的机会。目前尚未有任何指南推荐产后接种 HPV 疫苗。若有指证的话，孕早期就应行宫颈癌筛查。在此期间也应筛查女性是否之前接种过 HPV 疫苗。对于任何妊娠前未接种 HPV 疫苗的孕妇，都应当在产后接种 HPV 疫苗。

在最近一项研究中，只有 36.9%的年轻女性接种过 HPV 疫苗。相反，在 Kilfoyle 教授等人的这次研究中，只有 8.6%的女性分娩前接种过 HPV疫苗。患者和健康保健提供者因低 HPV 感染风险，而选择不接种 HPV疫苗。但无论结婚与否都推荐 HPV 疫苗接种。孕妇不应排除在接种 HPV疫苗人群范围外，尽管她们已经有了性生活或者已婚。疫苗接种的另一障碍是有些女性缺乏对 HPV 的了解和专业人员的推荐，担心疫苗的安全性和副作用、费用问题和缺乏完整3 次 HPV 疫苗接种的能力。数据不能评估这些障碍。有趣的是，2010 年平价医保法案的执行使任何受保人都可免费接种 HPV 疫苗，但保险覆盖范围的扩大对这些女性接种 HPV 疫苗并无影响。

此次研究中 HPV 疫苗接种比例很低，有以下几点原因。第一，此次研究对象中未接种疫苗的女性之前未接种且产后1 年内未接种 HPV 疫苗，可能导致了大量样本的丢失。第二，有些女性可能不是通过保险途径接种的 HPV 疫苗，导致这部分样本的丢失。自费接种的可能性不大。第三，此次研究对象全是有商业保险的个人且多数来自南方地区，所以结果并不能代表所有患者。后续研究应当注重未纳入保险或者纳入国家医疗保险的人群。此次研究未发现产后不接种疫苗的原因，需进一步研究。我们必须设法改善 HPV 疫苗接种流程，提高妊娠期和产后 HPV 疫苗接种率。例如，对健康医疗提供者和其他工作人员进行 HPV 疫苗合理使用知识教育；使用电子病历提示 HPV 疫苗接种；开发 HPV 疫苗推荐和实施的提醒系统；动员患者；找到确保患者3 次疫苗完整注射的方法。如果 HPV 疫苗接种变得非常方便，疫苗接种率就会提升。

这是非常有意义的。如果能为保险范围未覆盖的女性削减疫苗费用，接种率也会相应显著提高。结论此次研究中，年轻女性产后1 年内接种 HPV 疫苗率很低，女性可能错失了产后接种 HPV 疫苗的机会。青少年期接种 HPV 疫苗最佳，但是大部分未接种的年轻女性仍然可以获益于 HPV 疫苗接种。产后期也是一个非常理想的疫苗接种阶段。我们希望通过数据说明错失的疫苗接种机会，推动产后 HPV 疫苗接种管理和有关筛查的临床实践模式，改善妊娠前后 HPV 疫苗的接种和管理。此外，人宫颈癌 HeLa 细胞体外实验表明叶酸和转铁蛋白靶向的脂质体比单一靶向的或无靶向的脂质体具有更高的相关性，侵入性以及更高的阿霉素药物传递效率。5. 树枝状大分子树枝状大分子是化学结构、表面电荷、分子大小定义明确的球形、高度对称性、分枝极多的大分子，具有极高的单分散性。其结构利于外周抗原的结合和提呈，使其多功能化。药物可以通过化学连接、疏水作用力、氢键或与聚合物支架结合装载在树突状大分子中心腔内。阿霉素 - 树状大分子复合物与肿瘤细胞两个靶向部分（IL-6 抗体和精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸多肽）结合发现：在 HeLa 细胞，药物导入 IL-6 抗体修饰的树突状大分子较导入 RGD 修饰的树突状大分子的细胞内化程度更高、半抑制浓度更低、导入率更高、药物释放速度更快以及细胞毒性作用更强。这可能是因为 IL-6 结合的树突状大分子表面多价配体的密度较高利于胞吞作用传递药物。

自乳化药物传递系统自乳化药物传递系统（SEDDS）可提高高度亲脂性药物传递率。SEDDS 由油、表面活性剂、助表面活性剂、助溶剂以及药物组成。水与同向自发性预浓缩形成的粗乳剂或纳米乳剂相联系，被称为自纳米乳化药物传递系统（SNEDDS）。SEDDS 有许多优点：起始反应快速、增强生物利用度、减少副作用、控制传递谱、易于人工合成、保护敏感的疗法如易被酶水解的多肽类。一些研究表明 SEDDS 已应用于宫颈癌的治疗中。SEDDS 包裹的抗肿瘤药物（博来霉素、顺铂、异环磷酰胺）对 HeLa 细胞的抑制作用增强，且具有剂量依赖性。在另外的一个研究中，SEDDS 处方用于增强姜黄素的水溶性和生物利用度。在雄性大鼠研究药物的口服生物利用度，显示通过 SEDDS 传递的姜黄素的吸收率增加了 26 倍。7. 抗体偶联药物（ADCs）药物与单克隆抗体结合，可与肿瘤相关的靶抗原特异性结合是治疗癌症的新方法并引起极大地关注。ADCs 可选择性的作用于肿瘤细胞并具有极少的全身毒副反应，给病人带来长期的益处。此外，ADCs 可使药物在重复的治疗循环中多次传递，进而提高治疗指数或药物的功效毒性比。尽管 ADCs 方法很有前途，只有少数药物如色瑞替尼、曲妥珠单抗允许在临床中应用。对 ADCs 作用机制、管理知识和药物脱靶毒性作用的不了解以及临床应用指征不明（如病人的选择、剂量的使用）等可能是新型 ADCs 药物临床应用状况不佳的原因。相关研究有：组织因子特异性细胞靶向抗体药物复合物 TF-011-MMAE（HuMax-TF-ADC）对晚期实性肿瘤，包括宫颈癌病人具有极好的抗肿瘤作用。另外一项关于 ADCs 临床试验是 IMMU-132，其靶向作用于 TROP-2 抗原，表现在许多人类实性肿瘤，包括乳房癌、结肠和直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌以及宫颈癌。局部给药系统宫颈局部给化疗药物比系统用药具有更多的优点，比如：避免了化疗药物在全身循环，既减少了药物的浪费又降低了全身不良反应，使宫颈部位活性药物剂量较高，增强了治疗的效果。 宫颈癌局部给药系统，包括：阴道环、阴道片、宫颈片、纳米纤维、凝胶以及 CerviPrep™通过阴道可触及宫颈，便于直接给药。多种形式的药物如：凝胶、环、纤维以及药片通过阴道给药用于避孕、真菌性或细菌性以及性传播途径等感染的治疗。这些方式大都可用于化疗药物的局部给药，因剂型广泛，使得病人在药物的种类及剂量上可达到个体化治疗，改善病人总体的生活质量。局部给药可使病人恢复的更快、减少住院次数和降低全球医疗保健体系的费用。

1. 阴道内环作为一个灵活的给药系统，阴道内环的药物释放持久、可控，可持续几周至几个月。

最近，阴道内环被用于化疗药物局部宫颈给药，可减少外科手术的需求。有报道顺铂加入聚乙烯环用于宫颈癌的局部给药治疗。体外研究发现，阴道内环对 HPV 阳性或 HPV 阴性宫颈癌有效。其他的热塑性阴道环可储存和释放抗癌药物双硫仑，其对 HeLa 细胞的作用远远超过 IC50 值。

2. 纳米纤维纳米纤维的用途极多，药物传递是其中之一，特别是局部化疗。

它们可吸引电纺丝的特征被应用于药物传递，具有包裹作用好、易于操作、成本效益好、载入能力高以及可同时进行多种药物治疗等优点。最近，药物载入超精细纤维被用于宫颈癌化疗药物局部治疗。生物可降解的聚乳酸纤维毡包裹紫杉醇对异种移植的 U14 宫颈癌具有较强的抑制作用。在相同的药物水平，顺铂载入生物可降解的聚酯（环氧乙烷）或纳米纤维聚乳酸复合材料的抗肿瘤效果和安全性较静脉注射组更好，表明局部给药优于系统用药。

3. 阴道片阴道片是非常有前途的给药系统，可以提高病人的依从性和治疗的疗效。

姜黄素羟丙基环糊精复合物阴道片可以在阴道粘膜保留长达 6 h，可有效地治疗 HPV 诱发的宫颈癌。

4. 凝胶阴道应用凝胶是已被证明和接受的具有药物和活性成分的治疗药物，可以还原生理性 PH 值、起保湿和润滑作用、应用于避孕和分娩中以及具有微生物杀伤作用。

关于 HPV 诱导的宫颈癌的治疗中，生物可降解的热敏聚合物普朗尼克 F127 与 5- 氟尿嘧啶结合生成凝胶取代了粘膜粘附性多聚体，如：卡波姆934、羟丙基甲基纤维素以及透明质酸等。1% 的 5- 氟尿嘧啶与β- 环糊精或羟丙基 -β- 环糊精复合物对 HeLa 细胞的细胞毒性作用与游离的 5- 氟尿嘧啶相同。这些结果表明小剂量的这种抗癌药可以达到更好的治疗效果并提高病人的依从性。尽管凝胶比其他剂型更易于接受，但是他们较易从阴道内滑脱出来。

5. 宫颈片生物粘附性宫颈片是另外一种细胞毒性药物宫颈给药途径。

将含 20 mg 5- 氟尿嘧啶片剂与宫颈组织样本配对暴露 24 h 后发现，组织中 5- 氟尿嘧啶的含量高达已确定的细胞毒性药物的 100 倍。这样的结果表示对于局部发生癌前病变的宫颈基质，宫颈片给药系统可以维持有效地临床药物浓度。但是粘膜内层的转化限制了宫颈片的应用。

6. CerviPrep™Hodge 等人发明了一个新的宫颈给药工具（CerviPrep™），由一端带有宫颈帽的管状的涂药器组成。

当宫颈帽置于病人的宫颈处，此设备可在有限的接触时直接涂抹药物并被邻近的引导组织吸收。临床研究结果显示 CerviPrep™给药设备无毒性作用、全身暴露量也十分有限。总结无机的、脂质体以及聚合物纳米微粒在宫颈癌化疗全身给药系统中很有发展前景。试验结果表明在宫颈癌治疗中将普遍采用纳米载体超越传统的化疗。它们具有众多优点，包括：生物相容性好、毒性小、清除率低、靶向定位能力以及化疗药物的可控性释放。但是，纳米载体在人体的毒理学作用仍需进一步研究。另一方面，宫颈局部用药有肿瘤位点直接给药避免药物全身循环，可增强疗效和降低毒副反应等优点。但是局部给药对转移瘤的疗效不好。每种阴道给药设备或剂型都可用于宫颈局部给药，且都有自己的优点（如提高病人依从性）和缺点（如成本昂贵）。尽管局部给药可提高病人的总体生活质量以及改善住院情况和费用，但是仍需进一步研究药物在宫颈的局部聚积量和疗效。