连续血液净化治疗常用抗凝剂比较的Meta分析

王黎明，倪红英，董佳月

（金华市中心医院，浙江金华 321000）

连续血液净化治疗常用抗凝剂比较的Meta分析

王黎明，倪红英*，董佳月

（金华市中心医院，浙江金华 321000）

目的 系统评价连续血液净化时抗凝剂枸橼酸及肝素疗效的比较。 方法 计算机检索PubMed，EMBASE，Medline，OVID，Web of Science等数据库中关于连续血液净化治疗抗凝时枸橼酸和肝素作为对比的临床研究；对检索的研究进行筛查和质量评估；提取研究的数据资料；采用Revman5.3.5软件对数据进行Meta分析；应用GRADE pro3.6.1对Meta分析结果的质量进行证据评价评分。 结果 共纳入10项研究，包括964例连续血液净化患者，其中枸橼酸组475例，肝素组489例。Meta分析结果显示，发生凝血人数枸橼酸组小于肝素组［OR=0.34，95%CI （0.17，0.70），P=0.003］，死亡人数两组差异无统计学意义［OR=0.90，95%CI（0.68，1.20），P=0.48］，不良反应人数两组差异无统计学意义［OR=0.59，95%CI（0.20，1.75），P=0.34］，发生出血人数枸橼酸组小于肝素组［OR=0.24，95%CI （0.13，0.41），P＜0.00001］。Meta分析结果的GRADE pro证据评价评分显示，发生凝血人数为高质量，死亡人数为中等质量，不良反应人数为中等质量，发生出血人数为高质量。 结论 连续血液净化抗凝时枸橼酸较肝素更加安全有效。

Meta分析；枸橼酸；肝素；抗凝；连续血液净化

连续血液净化治疗（continuousbloodpurification，CBP）又称为连续性肾脏替代治疗 （continuous renal replacement therapy，CRRT），是指通过体外循环，连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称，应用于肾功能衰竭、严重的代谢紊乱、心力衰竭及脓毒症等。进行连续血液净化时体外循环的凝血会导致过滤器和导管损坏，造成血液净化治疗效果降低，且增加了治疗的成本和医疗者的工作量［1-2］。肝素可以在连续血液净化期间全身抗凝或局部抗凝，经典的系统肝素化具有容易监测、花费少及可被鱼精蛋白控制的优点。局部枸橼酸抗凝作为较新的抗凝方案，目前其安全性和疗效被广泛评估。有多篇临床随机对照试验对枸橼酸和肝素在连续性血液净化的应用做出比较，结果尚无定论。本文对枸橼酸和肝素应用于连续血液净化抗凝的研究结果进行系统评价，根据评价结果指导临床上对于连续血液净化时抗凝方案的选择。

1 资料与方法

1.1 检索策略 两名作者独立地应用计算机检索PubMed，EMBASE，Medline，OVID，Web of Science等数据库中关于连续血液净化时枸橼酸和肝素作为对比的研究文献。发表时间为1999 年 1月～2016年 1月， 检索词包括“citrate，heparin，continuous blood purification，anticoagulation，continuousrenalreplacementtherapy”，并对相关文献的参考文献进行再搜索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为随机对照研究（randomized controlled trials，RCT）；（2）研究为正规临床机构进行的临床试验；（3）研究中的血液透析方案为连续血液净化或连续肾脏替代治疗；（4）研究中枸橼酸组使用枸橼酸抗凝，具体试剂无要求。肝素组使用普通肝素抗凝，具体抗凝方案无要求；（5）要求研究数据完整，研究的结果至少含有以下一项：①发生凝血例数；②死亡例数；③不良反应例数，不良反应指患者出现必须立即停止连续性血液净化的药物相关反应，较多见的有肝素诱导性血小板减少症 （heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；④发生出血例数。排除标准：（1）非RCT研究，例如回顾性分析、观察性研究、实验设计、病例报道等；（2）基础实验，动物实验等非临床试验；（3）研究中的血液透析方案未说明为连续血液净化或连续肾脏替代治疗；（4）分组及干预措施不明确的研究；（5）重复发表或资料不全的研究。

1.3 质量评价 根据Cochrane国际协作组织的推荐，两位作者独立采用Cochrane Risk of Bias tool对纳入研究进行质量评价，如有不同的意见，相互讨论得出结论。具体评价包括：随机序列产生（选择偏倚）［random sequence generation（selection bias）］、分配隐藏 （选择偏倚）［allocation concealment（selection bias）］、实施者和参与者双盲（实施偏倚）［blinding of participants and personnel（performance bias）］、结局评估中的盲法 （测量偏倚）［blinding of outcome assessment（detection bias）］、不全结局数据（失仿偏倚）［incomplete outcome data（attrition bias）］、选择性报道结局 （发表偏倚）［selective reporting（reporting bias）］和其他偏倚（other bias）。以上项目若有4项及4项以上为高风险偏倚，则考虑该文献为低质量，不纳入本研究。

1.4 资料提取 两个作者独立提取研究资料数据，包括：作者、发表时间、杂志名称、基础疾病、性别比例、抗凝方案、发生凝血、死亡、不良反应及出血的例数等。

1.5 统计学处理 采用Cochrane国际协作组织提供的Review Manager 5.3.5软件进行数据的处理，连续变量资料使用均数差 （MD），95%可信区间（CI）表示；计数资料使用比值比（OR），95%可信区间（CI）表示。对所得结果进行异质性检验，当I2＜50%时，表示无明显异质性，使用固定效应模型分析；当I2≥50%时，表示有明显异质性，使用随机效应模型分析。使用漏斗图分析是否存在发表偏倚。最后使用GRADE pro3.6.1软件对Meta分析结果的质量进行证据评价评分（分为高、中、低、极低质量，首先对结局的重要程度进行判断，共分为9个等级；然后对于RCT的评价，主要包括5条降级因素和3条升级因素，5条降级因素为：研究的局限性，结果不一致，间接证据，精确度不够，发表偏倚；3条升级因素为：效应值很大，可能的混杂因素会降低疗效，剂量-效应关系）。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 初步检索获得相关文献868篇，阅读题目和摘要排除文献综述、病例报道、动物实验、非随机对照试验研究，剩余20篇，阅读文献内容剔除重复发表、分组不明确、数据不全的研究，最终纳入10个随机对照实验研究，共964个病例。纳入文献的基本特征见表1。应用Cochrane Risk of Bias tool对纳入研究进行质量评价见图1。图1显示纳入文献整体的偏倚风险较低（图中以绿色为主）。偏倚的来源以选择偏倚和发表偏倚为主（红色较集中的区域），选择偏倚出现的最主要原因是有2项研究未提及随机序列产生的方式及分配隐藏，发表偏倚的最主要原因是有2项研究未能报道重要结局指标。

表1 纳入文献的基本特征

续表1

图1 偏倚风险图

2.2 资料分析

2.2.1 凝血 7个研究（1432例导管数）报道了发生凝血例数，其中枸橼酸组674例导管数，肝素组758例导管数，异质性检验有显著异质性 （I2= 82%），用随机效应模型分析，两组发生凝血例数枸橼酸组小于肝素组［OR=0.34，95%CI（0.17，0.70），Z=2.93（P=0.003）］，见图2。GRADE pro证据评价评分显示，发生凝血例数为高质量。

2.2.2 死亡 7个研究（902例）报道了死亡例数，其中枸橼酸组446例，肝素组456例，异质性检验无显著异质性（I2=14%），用固定效应模型分析，两组死亡例数差异无统计学意义 ［OR=0.90，95%CI （0.68，1.20），Z=0.71（P=0.48）］，见图3。GRADE pro证据评价评分显示，死亡例数为中等质量。

图3 枸橼酸组和肝素组死亡例数比较的森林图

2.2.3 不良反应 6个研究（763例）报道了不良反应例数，其中枸橼酸组380例，肝素组383例，不良反应指患者出现必须立即停止连续性血液净化的药物相关反应，包括肝素诱导性血小板减少症、严重低钙血症、高钙血症、代谢性碱中毒、肝功能衰竭。异质性检验有显著异质性（I2=73%），用随机效应模型分析，两组不良反应例数差异无统计学意义［OR=0.59，95%CI（0.20，1.75），Z=0.96（P=0.34）］，见图4。GRADE pro证据评价评分显示，不良反应例数为中等质量。

图4 枸橼酸组和肝素组不良反应例数比较的森林图

2.2.4 出血 8个研究（759例）报道了发生出血例数，其中枸橼酸组377例，肝素组382例，异质性检验无显著异质性（I2=0%），用固定效应模型分析，两组发生出血例数枸橼酸组小于肝素组，［OR=0.24，95% CI（0.13，0.41），Z=5.05（P＜0.00001）］，见图5。GRADE pro证据评价评分显示，出血例数为高质量。

图5 枸橼酸组和肝素组出血例数比较的森林图

2.2.5 发表偏倚 图6发生出血人数的漏斗图（Fealy等［5］的研究肝素组和枸橼酸组均为10例，且出血人数均为0，在计算结局指标时无权重，所以漏斗图不显示），研究不呈对称分布，存在发表偏倚。

图6 发生出血人数的漏斗图

3 讨论

枸橼酸抗凝应用于血液透析治疗首次见Pinnick等［13］1983年发表的研究文献。而其首次用于连续血液净化的治疗则见Mehta等［14］1990年发表的研究文献。枸橼酸抗凝的原理主要是在凝血酶原激活物的形成及以后的凝血过程中，必须有钙离子参加［15］。枸橼酸根离子与钙离子能形成一种难于解离的可溶性络合物，因而降低了血中钙离子浓度，使血液凝固受阻。枸橼酸在输血或化验室血样抗凝时，可用作体外抗凝药。在进行连续血液净化治疗时，凝血对治疗的效果产生不良影响，且损坏滤器，增加了治疗的成本［1-2］。本文通过对既往研究的系统评价结果显示，在行连续血液净化治疗时，使用枸橼酸抗凝较使用肝素抗凝，能更好地减少凝血的发生。异质性检验该结果异质性较大（I2= 82%），考虑由纳入的各个研究应用枸橼酸及肝素的剂量方式差异引起。纳入的7项研究中，除了2007年Betjes等［3］研究显示枸橼酸组凝血数大于肝素组，其余6项研究均显示枸橼酸组凝血数小于肝素组。对于该结果的证据学评分显示，由于该研究结果效应值大（OR＜0.5）且存在剂量-效应关系，该结果为高质量证据，能指导临床行连续血液净化时抗凝方案的选择。

对于不良反应例数及死亡例数的研究均显示，枸橼酸组与肝素组差异无统计学意义。对于死亡例数的证据学评分，由于纳入各个研究的结果不一致，导致最终证据学评分为中等质量。不良反应例数的证据学评分也由于同样的原因为中等质量。提高患者生存率是危重症医学的终极目标，虽然有研究称枸橼酸有免疫调节机制有益于患者［16-17］，也有研究称枸橼酸可抑制透析引起的中性粒细胞和血小板脱颗粒作用和降低氧化应激［18］，但通过本文的研究，在进行连续血液净化时，枸橼酸并没有提高患者的生存率。两组不良反应例数差异无统计学意义，枸橼酸容易影响患者电解质平衡，而肝素抗凝有造成肝素诱导性血小板减少症（HIT）的风险。两个结果的证据评分均为中等质量，说明进一步的研究可能增加结果的可信度，并对结果产生影响。本研究结果表明，对于连续血液净化患者，应用肝素抗凝较枸橼酸抗凝，更容易发生出血。该结果与Antonelli等［19］观点：对于本身既有高出血风险的危重症患者，系统肝素抗凝增加了出血的风险，相一致。原因可能是局部应用枸橼酸抗凝对抗凝系统影响极其微小［20］，或是更早研究提出的局部应用枸橼酸抗凝对抗凝系统的影响小于系统肝素抗凝［21-22］。该研究结果效应值大（OR＜0.5）且存在剂量-效应关系，证据学评分显示该结果为高质量证据，可指导临床选择。

由于本文纳入的8项研究讨论了发生出血例数，所以本文选取该结果讨论本研究的发表偏倚。漏斗图首次在1984年由Light等［23］提出，能从视觉上定性发表偏倚。本文漏斗图结果显示存在发表偏倚，需要更多的高质量随机对照试验进行校正。

综上所述，通过对目前临床试验的系统分析，能够得出连续血液净化时枸橼酸优于肝素抗凝的结论。在连续血液净化时，两种抗凝方法对于患者生存率影响的结果尚无统一的结论，本文纳入的文献仍存在发表偏倚，需要进行更多的高质量研究，以探讨更优的抗凝方案，应用于今后的临床工作。

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金华市科学技术局资助项目（2013-3-008）

*为通讯作者，E-mail:897765496@qq.com