肾脏去神经化在心房颤动治疗中的作用

李健 综述 王玉堂 审校

(解放军总医院心血管内科,北京100853)



肾脏去神经化在心房颤动治疗中的作用

李健 综述 王玉堂 审校

(解放军总医院心血管内科,北京100853)

心房颤动是临床上最常见的心律失常，人群总发病率为0.4%～1%，随着年龄的增长其发病率逐渐增加，年龄超过75岁的老年人发病率超过10%。心房颤动恶化心功能，降低生活质量，可使血栓栓塞的发生率增加5～7倍，是心血管疾病发病率和病死率增加的重要因素，伴随着中国老龄化时代的来临，心房颤动发病率和危害日益严重。近年来，随着射频消融技术及术式的不断发展，给根治心房颤动带来了曙光，但仍存在复发率较高等问题。深入理解心房颤动机制和探讨新的治疗方法是广大心血管医生面临的重大挑战。

自2006年以来，肾脏去神经化(renal sympathetic denervation，RDN)被视为治疗顽固性高血压的方法之一，众多针对RDN的研究显示，RDN除能够降低血压外，还有治疗心房颤动、代谢综合征、心力衰竭、肾功能不全等潜在的作用。是否能够通过RDN易化心房颤动的治疗成为近年来研究的热点。

1 肾脏神经与心房颤动

肾脏与交感神经有密切的关系，一方面，肾脏接受交感神经的支配；另一方面，肾脏分布有丰富的神经网络，能够通过传入神经与中枢神经系统联系，从而改变交感神经系统的兴奋性[1]。肾脏存在压力感受器和化学感受器，当肾脏的理化因素发生改变时，感受器将信息通过传入纤维传导至脊髓的中间外侧核，并上升至延髓的腹外侧核，然后进一步传至下丘脑，调节交感神经传出的中枢位置。下丘脑室旁核整合信息，进而调节交感神经活性[2]。当交感神经兴奋时，肾脏血管，尤其是入球小动脉的平滑肌细胞收缩，导致肾脏灌注减少，肾小球滤过率降低，肾素分泌增多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活性增强，血钠排泄减少。当肾脏损伤时，肾血流减少，肾内缺氧导致肾组织内腺苷堆积，肾传入神经的信号传导增加，从而导致交感神经兴奋。此外，肾脏损伤能够激活RAAS，产生血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ作用于延脑头端延髓腹外侧区的血管紧张素Ⅱ受体，直接影响血管调节从而激活交感神经系统，还可以通过降低白介素1 β使脑一氧化氮含量减少，从而间接增强交感神经活性。肾脏与心脏在自主神经的介导下关系密切，包括下丘脑在内的大多数控制心血管系统的大脑区域，均接受肾脏神经传入的信号。因此，肾脏的神经活性能够直接影响心血管系统。

心房的电重构和结构重构是心房颤动基质的基本要素。交感神经激活、RAAS中醛固酮及血管紧张素Ⅱ均可能参与心房的电重构及结构重构。其中交感神经激活可以造成心房不应期缩短，易化心房颤动发作[3]。醛固酮可促进心肌纤维化，而血管紧张素Ⅱ可使心房局灶纤维化加重并促进心房扩大，有研究显示抑制RAAS可以减少心房的重构，延缓心房颤动的发生和发展[4-6]。交感神经兴奋是肾脏释放肾素激活RAAS的主要原因，因此，交感神经兴奋也被认为是心房颤动发生和发展的重要因素。有学者尝试调整交感神经张力以预防心房颤动的发生和发展。Yang等[7]通过胸段硬膜外麻醉阻滞交感神经传入和传出纤维的交通，有效减少了快速心房起搏诱发的心房颤动。而消融局部的交感神经节并未达到类似的效果[8]。这说明打破神经传入与传出的交通较破坏心脏局部的神经纤维更能有效地预防心房颤动的发生和发展。基于这个理论，Sobotka等[9]认为以消融肾脏神经传入纤维与传出纤维为基础的RDN可以明显降低神经及全身交感神经的活性，从而减少心房颤动的发作。也有研究认为不仅控制交感神经活性，同时抑制交感神经和迷走神经活性对控制心房颤动会更加有利[10]。

2 RDN与心房颤动的动物研究

血压控制欠佳是影响心房颤动预后的不利因素，Lau等[11]在山羊心房颤动模型中发现高血压可以增加心房平均压力，延长心房有效不应期，促使左房及右房扩大，加剧左房功能不全，并增加心房颤动的诱发率。Linz等[12]在猪快速心房起搏模型中发现RDN可以抑制心脏交感神经活性，出现负性传导和负向变时，延长房室结有效不应期，增加顺向文氏点周长，有助于心房颤动中心率的控制。RDN组能够明显缩短每次心房颤动持续的时间，然而有趣的是，RDN组相对对照组并未减少心房颤动的诱发率，但该研究提出了RDN在控制心房颤动心室率中的作用。Linz等[13]还在猪呼吸睡眠暂停模型中发现RDN可以防止缺氧造成的心房不应期缩短，通过此机制减少在呼吸睡眠暂停模型中心房颤动的发生率。有学者在犬快速心房起搏模型中也得到了类似的结果。Hou等[14]利用刺激左侧星状神经节加心房快速刺激制造犬心房颤动模型，RDN可以减少在建模过程中出现的心房有效不应期缩短、不应期离散度增加以及去甲肾上腺水平增加，从而降低心房颤动的诱发率。黄从新教授团队在犬快速心房起搏模型中观察了RDN的作用，发现RDN可以抑制RAAS活性，改善心房重构，降低炎症水平，减少细胞凋亡[15]。王玉堂教授团队研究了RDN在轻度肾损伤心房颤动犬模型中的作用，他们发现RDN不仅可以逆转由急性肾损伤造成的心率增快、血压增高及P波增宽，还可以延长模型的心房不应期、前向文氏点，减少心房颤动的诱发率，并可以降低心房颤动时的心室率[16]。

有研究指出，RDN后8周随着肾脏血管的恢复，肾脏神经传出纤维能够逐渐恢复功能[17]，这就意味着单次RDN可能仅仅在一段时间内影响交感神经活性，但这个时限目前仍不明确，需要更多的研究证实。

3 RDN与心房颤动的临床研究

由于RDN最初应用于顽固性高血压的治疗，在高血压领域RDN临床证据较多，但对于心房颤动的治疗，RDN目前尚处于探索阶段。高血压是导致心房颤动的重要因素之一，血压升高时较高的交感神经张力同时也是心房颤动的潜在原因。RDN在优化血压的同时，又能降低交感神经张力，能够控制心房颤动的诱发因素，治疗心房颤动具备理论依据。Pokushalov等[18]进行了全球第一项评价RDN对于心房颤动的治疗效果的临床研究，这项随机、双盲、前瞻性研究入选了27例心房颤动合并顽固性高血压的患者，入选标准包括：(1)药物抵抗的症状性心房颤动；(2)阵发性心房颤动至少每月发作1次，持续性心房颤动需经历≥3次电转复；(3)服用包括一种利尿剂在内的三种或三种以上降压药物，门诊测量收缩压仍≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；(4)饮食校正后肾小球滤过率≥45 mL/(min·1.73 m2)。将以上患者随机分至肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)组和PVI+RDN组，经过12个月随访，PVI+RDN组心房颤动复发率明显低于PVI组(31% vs 71%，P=0.033)，PVI+RDN组血压下降幅度明显优于PVI组[(25±5)mm Hg vs (10±2)mm Hg，P<0.001]。但该研究未能进一步区分心房颤动治疗的受益是来源于血压降低还是RDN。此外，在近期的个案报道中，1例顽固性高血压合并持续性心房颤动的患者，仅对其进行RDN后血压明显下降，且在服用胺碘酮的基础上于手术当日心房颤动转复为窦性心律，术后随访半年心房颤动未复发[19]。H-FIB研究[20]是一个多中心、前瞻、双盲、随机对照研究，旨在论证非顽固性高血压患者中，心房颤动PVI过程中辅以RDN是否能够减少心房颤动的复发率，该研究拟入选300例阵发或持续性心房颤动合并高血压的患者，随访2年，预期2017年公布研究结果。相信该研究结果将会更加客观地评价RDN降压以外的抗心律失常作用。目前至少有12项在研或近期完成的关于RDN与心房颤动的临床研究(见网站clinicaltrials.gov)(表1)，其中大部分聚焦于对比PVI+RDN与单纯PVI对于心房颤动的治疗效果，也有对比单纯RDN与优化药物治疗对于心房颤动的治疗效果，期待这些研究的结果有助于优化心房颤动的治疗策略。

心房颤动的易感因素以及触发、维持的机制中均有交感神经的参与，RDN能够抑制交感神经活性已得到广泛认可，期待通过RDN对交感神经的作用以及易感因素的控制，改善心房颤动治疗的预后；但目前尚面临诸多问题，如RDN后，肾脏传出神经纤维恢复后全身交感活性的变化尚不清楚，RDN改善心房颤动预后的具体机制尚不明确等，期待更多的基础、临床研究进一步明晰RDN与心房颤动预后的关系，为心房颤动的治疗提供更多的策略。

表1 RDN与心房颤动的临床研究

[1] Stella AZA.Functional role of renal afferents[J].Physiol Rev,1991,71(3):659-682.

[2] Li YF,Jackson KL,Stern JE,et al.Interaction between glutamate and GABA systems in the integration of sympathetic outflow by the paraventricular nucleus of the hypothalamus[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291(6):H2847-H2856.

[3] Allessie MA,Boyden BP,Camm AJ,et al.Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation[J].Circulation,2001,103(5):769-777.

[4] Nakashima H,Kumagai K,Urata H,et al.Angiotensin Ⅱ antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation[J].Circulation,2000,101(22):2612-2617.

[5] Healey JS,Baranchuk A,Crystal E,et al.Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers:a meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(11):1832-1839.

[6] GISSI-AF Investigators,Disertori M,Latini R,et al.Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,360(16):1606-1617.

[7] Yang SS,Han W,Cao Y,et al.Effects of high thoracic epidural anesthesia on atrial electrophysiological characteristics and sympathetic nerve sprouting in a canine model of atrial fibrillation[J].Basic Res Cardiol,2011,106(3):495-506.

[8] Tan AY,Zhou S,Ogawa M,et al.Neural mechanisms of paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia in ambulatory canines[J].Circulation,2008,118(9):916-925.

[9] Sobotka PA,Mahfoud F,Schlaich MP,et al.Sympatho-renal axis in chronic disease[J].Clin Res Cardiol,2011,100(12):1049-1057.

[10] Patterson E,Po SS,Scherlag BJ,et al.Triggered firing in pulmonary veins initiated by in vitro autonomic nerve stimulation[J].Heart Rhythm,2005,2(6):624-631.

[11] Lau DH,Mackenzie L,Kelly DJ,et al.Hypertension and atrial fibrillation:evidence of progressive atrial remodeling with electrostructural correlate in a conscious chronically instrumented ovine model[J].Heart Rhythm,2010,7(9):1282-1290.

[12] Linz D,Mahfoud F,Schotten U,et al.Renal sympathetic denervation provides ventricular rate control but does not prevent atrial electrical remodeling during atrial fibrillation[J].Hypertension,2013,61(1):225-231.

[13] Linz D,Hohl M,Nickel A,et al.Effect of renal denervation on neurohumoral activation triggering atrial fibrillation in obstructive sleep apnea[J].Hypertension,2013,62(4):767-774.

[14] Hou Y,Hu J,Po SS,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation significantly inhibits atrial fibrillation induced by electrical stimulation of the left stellate ganglion and rapid atrial pacing[J].PLoS One,2013,8(11):e78218.

[15] Wang X,Zhao Q,Huang H,et al.Effect of renal sympathetic denervation on atrial substrate remodeling in ambulatory canines with prolonged atrial pacing[J].PLoS One,2013,8(5):e64611.

[16] Liang Z,Shi XM,Liu LF,et al.Renal denervation suppresses atrial fibrillation in a model of renal impairment[J].PLoS One,2015,10(4):e0124123.

[17] Kline RL,Mercer PF.Functional reinnervation and development of supersensitivity to NE after renal denervation in rats[J].Am J Physiol,1980,238(5):R353-358.

[18] Pokushalov E,Romanov A,Corbucci G,et al.A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(13):1163-1170.

[19] Vollmann D,Sossalla S,Schroeter MR,et al.Renal artery ablation instead of pulmonary vein ablation in a hypertensive patient with symptomatic,drug-resistant,persistent atrial fibrillation[J].Clin Res Cardiol,2013,102(4):315-318.

[20] Ahmed H,Miller MA,Dukkipati SR,et al.Adjunctive renal sympathetic denervation to modify hypertension as upstream therapy in the treatment of atrial fibrillation (H-FIB)study:clinical background and study design[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(5):503-509.

Effects of Renal Denervation on Atrial Fibrillation

LI Jian,WANG Yutang

(DepartmentofCardiology,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

李健(1981—)，在读博士，主要从事心脏电生理研究。Email:liyinhao301@out look.com

王玉堂(1957—),教授，博士研究生导师，博士，主要从事心脏电生理研究。Email:wyt301@sina.com

2016-02-19

2016-04-10