遗传性长QT综合征

籍振国　马国平



遗传性长QT综合征

籍振国马国平

本文主要讨论了常见的遗传性长QT综合征(long-QT syndrome，LQTS)的不同表现、临床诊断及处理。过去的二十年，在遗传性心律失常诊治方面发生了巨大的变化。本文简述了LQTS的危险分层、可疑患者的筛选及对年轻运动员LQTS患者的建议。如有过晕厥、抽搐，尤其是在一级亲属中有无法解释的猝死，应进行有关LQTS的检查及诊断。对遗传性LQTS的治疗措施应包括生活方式的改变、合理的药物治疗及非药物治疗。

遗传性；长QT综合征；遗传学；尖端扭转型室性心动过速

在世界范围内，心血管疾病引起的死亡人数达到17 00万，其中25%死于心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)[1]。我国每年至少有54.4万SCD患者，而其中能够得到有效救治者很少[2]。在众多的猝死病因中，大部分的患者是继发于恶性心律失常，而相当一部分的恶性快速性心律失常与QT间期延长，即长QT综合征(long-QT syndrome，LQTS)有关，约占心脏性猝死的15%～35%[3]。大部分原发性的LQTS与遗传因素有关，本文将重点论述。

1　LQTS的遗传学及目前认识

LQTS是以心电图上QT间期的延长为特征的综合征，可导致尖端扭转型室性心动过速(torsade de points，TdP)，进而转变为危及生命的严重室性心律失常。传统观点认为，遗传性LQTS是一种常染色体显性遗传(Romano-Ward综合征)和常染色体隐性遗传(Jervell and Lange-Nielsen综合征)，可伴有先天性耳聋，偶有与遗传无关的零星发病。不同于继发性的LQTS，遗传性的LQTS表现为多种基因突变，导致心肌细胞膜离子通道功能异常。目前已经证明，有16个基因与LQTS有关。75%与遗传有关的LQTS是KCNQ1、KCNH2与SCN5A的基因突变，5%的病例与其他基因有关，而仍有20%的病例还不清楚是何种基因或原因[4-5]造成的。与LQTS有关的离子通道主要是钾通道及钠通道。这些通道的功能异常可引起动作电位2期延长，在心电图上表现为QT间期的延长，并可出现早期的后除极电位，导致TdP的发生。在部分离子通道异常的LQTS还有一定的复合型表现，如胰腺功能不全、胃部增生及缺铁性贫血[6]。有些LQTS患者在发生QT间期延长前有诱因可查，如运动、精神紧张或游泳可导致LQT1发作，突然出现的巨大噪音可导致LQT2发作，困倦时可出现LQT3发作。由于基因突变的不同，可以出现LQTS的多种类型，在心电图上的表现也随之变化。但不是所有时间的心电图都有QT间期延长的表现。其他与LQTS有关的心电图变化是与年龄相关的心动过缓、T波电交替、双相T波和异常U波[7]。T波可随着姿势、活动状态、兴奋交感神经系统药物的应用而变化。

2　遗传性LQTS的诊断

遗传性LQTS的诊断可参考表1中的积分标准。

不同的心电图T波形态结合QT间期延长，对LQTS的临床分型有一定的帮助。LQTS中常见的T波形态见图1[8]。

如上所述，不同的LQTS临床及心电图表现可能不同(表2)。

表1　LQTS临床诊断标准

诊断LQTS可能性大小，1分：可能性较小；1.5～3分：中等可能；3.5分：高度可能

3　危险性评估

根据以上各种资料，一旦确诊LQTS，就应对其危险性进行评估。

3.1校正QT间期(QTc间期)时间

在一系列静息心电图上，随着QTc间期的延长，LQTS的危险性增大，尤其是QTc间期>500 ms时。QTc间期<470 ms时仅有2%的心脏性猝死危险性，而>550 ms时危险性可达19%[9]。

3.2心律失常晕厥或心脏停搏病史

如发生过心脏恶性事件，尤其是近两年发生过，LQTS的危险性增加。

3.3年龄、性别及基因型

年龄、性别及基因型危险因素可混合存在，如一个LQT1的男孩与一个LQT2的成年女性都处于一个较高的危险分层。一个6岁的男孩到12岁时发生晕厥的危险性是15%，而无症状的6岁女孩的危险性仅有6%[10]。

3.4LQTS具体危险性分层

(1) 极高危：心肺复苏后、自发性TdP。

(2) 高危：QTc间期>500 ms，有晕厥史。

(3) 低危：QTc间期<500 ms且无晕厥史。

图1　LQTS时可能出现的T波形态

LQT1LQT2LQT3T波形态基底宽电压低、双峰出现较晚、幅度大运动触发(%)621313激动触发(%)264319静息或睡眠发作(%)32939β阻滞剂减少心脏性猝死(%)7550未确定易患人群5～15岁男孩成年女性成年男性及婴儿幼年猝死时LQTS有关基因阳性率(%)101068

4　遗传性LQTS的治疗

4.1避免触发因素

所有LQTS的基因携带者必须避免应用延长QT间期、促使TdP发生、引起低血钾或低血镁的药物。因为低血钾及有些内科治疗可继发性地引起LQTS。引起低血钾的中草药及饮食也应注意。

4.2生活方式改变

所有表现为LQTS的患者(不包括LQTS的基因携带者)应限定其运动方式。对于活动导致过晕厥发生的LQT1型患者，游泳和潜水应予以禁止。LQT2及LQT3者不应从事专业运动员的职业。LQT2及强声刺激导致事件发生者，在夜间应将闹钟或手机的音量调低。

4.3β受体阻滞剂

对于有症状的或QTc间期>470 ms的患者，β受体阻滞剂应作为治疗的首选，尤其对于青春期前的男性(包括婴儿)。对于QTc间期正常者，建议个体化治疗。应用该类药物，可使心脏性猝死高危患者的总体危险性下降67%(LQT1)及71%(LQT2)；如能保证长期按医嘱服药则效果更好[11]。对于LQT3，该类药物的疗效不十分确切。尽可能应用长效β受体阻滞剂，以增加患者的用药依从性。普洛奈尔的疗效最差。β受体阻滞剂应从小量递增至最大耐受剂量，以发挥其最大效用。一旦应用β受体阻滞剂，不可立即停用。因为β受体在用药期间剂量上调或突然停用均可能使患者处于高危状态。

4.4非药物治疗

本专题中《遗传性长QT综合征的药物及器械治疗》一文对此专门进行了介绍。

5　无症状携带者

一旦确定患者有家族性基因突变，就应对其家族成员进行基因检测，以发现受影响的及未受影响的成员。对于基因突变阴性的家族成员，LQTS的危险性较低，不需要特殊处理，也可不再随访，仅保留资料即可。对于有基因突变但无症状的成员，应采取降低危险性的措施。无论其目前的QTc间期如何，所有引起QT间期延长的药物都应禁用。对于QT间期>500 ms者，特别是有晕厥史的年轻男性及成年女性应重点关注。应用β受体阻滞剂必不可少，同时慎重参加某些体育运动项目(如游泳)。β受体阻滞剂对于QT间期正常但无症状的基因检测阳性者的作用尚有争议。

6　有LQTS的运动员

运动可以触发LQTS患者发生心脏事件，尤其是LQT1者。国外对患LQTS的竞技运动员有如下要求[12]：① 无论其QTc间期或基础基因型是哪一种，只要有过院外心脏停搏或LQTS相关的晕厥发作，所有竞技类运动员只能参与ⅠA类运动项目(保龄球、板球、高尔夫球及射击)。② 无症状的QT间期延长者也限于ⅠA类运动项目。但如证实其为LQT3时可解除这一限制。③ 基因型阳性/表型隐性的LQTS患者可参加竞技性运动，但LQT1伴基因型阳性/表型隐性时不能参加竞技性游泳。④ LQTS患者安装植入型心律转复除颤器/起搏器者不能参加有肢体碰撞的运动，以免外伤造成起搏系统的损坏。有植入型心律转复除颤器安装者应当限制在ⅠA类运动项目。

总之，遗传性LQTS是一种与遗传有关的电生理异常，通过引起TdP而蜕变为心室颤动，最终引起心脏性晕厥及猝死。临床诊断应结合可疑的病史、家族史及12导联心电图进行诊断，必要时结合激发试验，以提高诊断正确率、识别高危患者、改善患者预后及生活质量。

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Congenital long-QT syndrome

JiZhen-guo,MaGuo-ping

(Department of Cardiology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050031, China)

This paper mainly discusses the different manifestations, clinical diagnosis and treatment of commonly seen congenital long-QT syndrome. The past two decades has witnessed dramatic changes of its treatment. This paper gives a brief introduction to its risk stratification and screening of suspected patients, and also provides suggestions for young athletes with LQTS. For the cases with a medical history of syncope or convulsion, especially with a family history of inexplicable sudden death among first-degree relatives, LQTS-related examination and diagnosis should be recommended. The treatment for congenital LQTS includes changes of life style, and rational drug and non-drug therapies.

heredity; long-QT syndrome; genetics; torsades de pointes

050031 河北 石家庄，河北医科大学第一医院心内科

籍振国，主任医师，主要从事冠心病及心律失常的基础及临床研究，E-mail：jzg6301@163.com

专题主持/籍振国

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.001

2016-08-16)(本文编辑：李政萍)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0305-04

【编者按】长QT综合征(LQTS)是以体表心电图上QT间期延长为特征的一组心肌复极异常综合征。临床上患者可以因为LQTS而发生尖端扭转型室性心动过速并蜕变成心室颤动而出现晕厥及心源性猝死。临床上将LQTS分为遗传性与继发性两类。遗传性LQTS是发生于儿童及青少年的遗传性疾病，患者心脏结构正常，未治疗者有较高的猝死发生率，也是这一人群心源性猝死的常见原因。而继发性LQTS很多是由医源性原因引起的，如某些药物。随着过去二十年心脏电生理理论及技术的快速发展，人们对LQTS有了更深的认识。为使临床医生加强对LQTS的重视、提高心源性猝死高危人群的早期识别能力并改善预后，我们邀请河北医科大学第一医院心内科籍振国主任组织了这期长QT综合征专题，为读者带来《遗传性长QT综合征》《遗传性长QT综合征的药物及器械治疗》《继发性长QT综合征与尖端扭转型室性心动过速》三篇文章。