制药企业新项目实施中计量校准探讨

刘 炜

制药企业新项目实施中计量校准探讨

刘 炜①

目的：为确保制药企业的计量校准工作符合“药品生产质量管理规范”要求，针对制药企业新项目实施过程中的计量校准工作中的重点问题进行探讨。方法：从计量校准工作过程中分解出计量信息收集、完善计量信息、测量设备的操作范围与最大允许误差确定、校准间隔的确定、测量设备的分类管理以及内控校准规程制定6个关键问题进行分析，并给出实用的解决方法。结果：确保了企业计量校准过程可控、结果准确可靠及数据可追溯。结论：制药企业新项目实施时，计量校准工作关键问题需利用好这些解决方法，可为日后的计量校准工作打下良好的基础，保证计量校准工作符合“药品生产质量管理规范”要求。

计量校准；良好生产规范；最大允许误差；校准间隔；内控校准规程

［First-author’s address］ Metrology Lab， Beijing Tiantan Biological Products Co.， Ltd， Beijing 100000， China.

计量校准工作如何做才能更好地符合“药品生产质量管理规范”即药品新版良好生产规范（good manufacturing practice，GMP）的要求，是目前制药企业计量工作者的新课题。尤其是当新项目实施时，为了确保符合GMP要求，计量校准工作开展之初应打下良好的基础十分重要。为此，针对制药企业新项目实施时计量校准的重点问题进行探讨。

1 建立畅通的计量信息收集渠道

当实施新项目时有大量的计量工作需在短时间内完成，其中最基础的工作是需要收集新进测量设备的信息以建立计量数据库。通常一个复杂的系统设备包含大量的仪器、仪表、传感器、监视和记录装置等测量设备，若等到系统设备进入场地后再由计量人员到现场采集信息，不仅费时费力，还将延误进度，易出现错误及疏漏。因此，需建立畅通的计量信息收集渠道。

（1）计量信息流程。系统设备的供应商提供设备清单、部件清单给项目部→由项目部在接收设备后登记其所在位置、并编制设备号→将信息转给验证人员→由验证人员组织进行系统影响评估和部件关键性评估→验证人员将完成关键性评估的部件清单转给计量人员→计量人员得到测量设备的信息后建立计量数据库→最终做出校准计划。

（2）确保计量信息收集渠道畅通。除每个信息处理部门严格履行其职责，确保转给下一环节部门的信息正确与完整外，计量人员从中的协调作用非常重要。计量人员要从开始应积极参与到设备引进的各个环节中。①计量人员应对设备的使用部门进行培训，在设备的用户需求说明书（user requirements statements，URS）要详细明确计量信息要求，与供应商签订合同或协议的时候就要求其在设备清单、部件清单中以完整统一的格式提供所需计量信息；②要求项目部除了完成其信息录入外还要收集各种计量校准所需的技术资料；③计量人员应参与系统影响评估和部件关键性评估，可在此过程中了解测量设备用途、工艺要求，同时为评估提供计量专业意见，为测量设备的分类管理提供基础。

2 完善计量数据库所需关键信息

对于制药企业而言，建立计量数据库需要的信息是：①测量设备的名称、出厂编号、规格型号、制造商、测量范围、分辨力或分度值、准确度等级、实际操作范围以及最大允许误差，这些是进行校准的必要信息；②测量设备的所在位置信息需要收集［1］。对于在线测量设备，需要知道其所处系统设备的名称和位置，还要收集该测量设备的工艺管道仪表流程图（piping instrument diagram，PID）中的编号，同时计量人员要赋予其唯一的计量校准编号，通过这些信息可定位测量设备的位置。

位置信息重要性在于：①一个复杂的系统设备内，会有数十台甚至数百台仪器、仪表及传感器等测量设备，计量人员按照工艺PID进行校准时根据位置信息很容易定位；②对测量设备校准后的确认是将测试结果与测量设备预期使用的计量要求进行比较确认，测量设备的位置决定使用的计量要求，即使同型号测量设备，往往因位置不同，致使操作范围、最大允许误差等计量要求也不同，不得随意替换；③测量设备计量特性与其参与生产的产品质量相关联的，当计量人员做校准计划以及年度质量回顾时，需要知道与产品相关的测量设备有哪些，确保计量数据与产品质量联系的可追溯性，在数据库中应有一项：“用途”，是对测量设备的用途简短描述［2］；④除了位置信息，当测量设备列入校准计划中后，数据库还应包括分类管理类别、校准时采用的标准操作规程（standard operation procedures，SOP）编号、校准人、审核人、校准日期、下次校准日期、校准间隔以及校准结果。在实际工作中根据实际需要，还可包括其他更详细的信息，故完善的计量数据库是确保工作质量的基础。

3 测量设备操作范围与最大允许误差确定

操作范围与最大允许误差是对测量设备的最关键计量要求，是计量校准后确认是否合格的依据。如果测量设备的校准方法是参考国家计量检定规程制定，则操作范围和最大允许误差可参考其确定。需要注意的是，由于对校准测试数据与最大允许误差的比较是要确认测量设备的计量性能是否满足“预期使用要求”，因此最大允许误差可参考检定规程中“使用中检验的最大允许误差”要求确定，测量设备的计量要求也可从产品或设备的规定要求导出［3-4］。测量设备的使用者往往难以直接对计量要求做出规定，但熟悉工艺要求或被测产品的公差要求。这时，测量设备的操作范围和最大允许误差就可以从产品或工艺的规定要求导出。在我国，要求配备的测量设备的准确度比为1/3～1/10，即测量设备本身的最大允许误差应控制在被检测产品公差或工艺过程测量界限的1/3～1/10范围内，一些大型中外合资企业则要求准确度比应≤1/4［5］。根据使用环境、人员影响及测量方法带来的误差影响等因素进行评估，然后确定其操作范围和最大允许误差［7］。对有些不能直接从产品或工艺要求导出计量要求的测量设备，则需通过分析设备的工程原理，结合工艺过程知识与计量知识来确定，这对确定和规定测量设备计量要求的人员素质要求较高，因此往往需要质量、工程、生产及计量多部门派出有经验的人员共同分析评估确定。此外，由于设备的制造商最了解所生产的设备，也可通过设备的制造商来获得测量设备的操作范围和最大允许误差要求，并要求其说明所符合的标准可追溯到国家或国际的相关标准，并需要与设备制造商在协议或合同中规定出来。最后将评估后并确定了的测量设备操作范围与最大允许误差记录在文件中，并经审核批准后存档。

4 测量设备校准间隔的确定

（1）测量设备的校准间隔应以月为单位，可参考相应的国家计量检定规程确定［8］。除此之外，还可按照测量设备的可靠性和所在系统的重要程度并参考以下建议（排在前的优先）确定［9］：①根据同种测量设备的校准历史并结合其预期用途进行评估；②参考校准系统内类似的测量设备；③参考该设备的工程技术文档；④参考制造商的建议。如果以上信息都不可用，则最初的校准间隔≤6个月。

（2）新的测量设备经出厂校准后，由于总体项目所用时间超过了该测量设备的校准间隔，而此测量设备一直未曾使用，则可以适当的延长完整的校准间隔，这种许可应该在制造商提供的校准证书中加以说明，并在文件中加以规定。在此需要注意的是与检定规程规定的检定周期不同，校准允许校准间隔有一定偏差。这是符合实际情况的，因为在实际工作中由于设备需要连续生产，中断生产会造成较大损失，因此校准可能需适当延期进行。一般当校准间隔为3个月时，偏差可定为±4 d；校准间隔为6个月时，偏差±7 d；校准间隔为12个月时，偏差±15 d［10］。校准间隔的允许偏差范围要进行评估，形成文件审核批准。

5 测量设备的分类管理

（1）对测量设备的分类管理可沿用传统计量定升级使用的“A，B，C”分类管理［11］。在系统影响评估与部件关键性评估的基础上来确定测量设备的分类，属于法规规定的强制检定设备要按检定周期送法定计量机构进行强制检定，严格执行计量检定规程。对于非强制检定的测量设备公司内部可自行编制内控校准方法，按规定的校准间隔执行校准，校准方法和校准间隔需经审核批准形成文件。但需要注意将所有测量设备列入到校准计划中，包括非关键的指示参照类测量设备以及无需校准设备。当测量设备投入使用后，有可能由于以往认识不足而出现评估偏差，需要变更测量设备的管理类别，如果使用前未列入校准计划，将会造成追溯困难。测量设备管理类别的变更按批准的变更程序进行。

（2）在文件中应规定使用不同的校准标签标明不同类别的测量设备。按周期检定或校准的测量设备校准后确认合格则贴上绿色校准合格标签，非关键的指示参照类测量设备以及无需校准设备要用不同颜色的校准标签区别并注明“仅供参考”。对于由于条件所限或其他原因无法按照规定程序进行完整校准的个别测量设备，该设备应当处于使用受限状态，在设备上贴上红绿颜色间隔的“限用”标签，并写明该设备的限制条件。对于确认不合格的测量设备以及其他原因要禁止使用的设备，贴红色“禁止使用”标签［12］。

6 内部控制校准规程的制定

（1）内部控制校准规程首先可参考国家计量检定规程和校准规范制定。需要注意校准和检定的目的、性质及适用对象不同：①校准的目的是对照计量标准，评定测量设备的示值误差，确保测量设备计量性能满足规定的使用要求；②检定的目的则是对测量设备进行强制性全面评定，确保测量设备符合法规要求；③校准不具有强制性，检定属于法制计量管理范畴具有强制性；④校准的对象是属于非强制检定的测量设备，检定的对象是强制检定的测量设备［13］。因此，制定企业内部控制校准规程时无需完全照搬检定规程。校准规程也可参考测量设备的使用说明书或操作手册以及其他工程技术文件等制定。如有条件，则最好要求供应商提供全面的校准指南。除非由于标准器或其他必要环境条件限制，校准最好在测量设备正常工作条件进行。因此，校准测量设备时最好是在位校准，要避免将测量设备从系统上拆下来校准，尽量进行在线校准［14］。现场在线校准还能避免同型号测量设备的误替换发生，这是在规程中制定校准方法时需要注意的。

（2）在规程中规定校准测试范围应涵盖测量设备操作范围。测试点可按实际需要选取，如无特殊点则可在校准测试范围内均匀分布选取。如果只做单点校准，对该特定的测试点测量至少3次，每隔3～5 min读数一次。

（3）对测量设备做调整前必须进行一次测试。许多测量设备带有“校准”功能，在使用参考标准时将测量设备调整到最佳状态，有些测量设备的说明书将该功能命名为“校正”、“标定”等调整功能。如不进行测试，直接执行该功能，则会使得自上次校准到调整前该测量设备的实际计量状态数据遗失，造成数据的不可追溯。如进行调整，在校准记录中应记录调整前与调整后两套数据。

（3）GMP中规定“应当使用计量标准器具进行校准，所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性”。因此，在我国建立企业的最高计量标准要按国家质检总局计量司发布的企业建标考核文件中的规定执行，计量标准要送法定计量机构进行周期检定［15-16］。进行校准的计量标准也要符合1/3～1/10配备的准确度比要求，即计量标准的最大允许误差应在被校准测量设备的最大允许误差的1/3～1/10内。

7 结语

制药企业新项目实施计量校准中建立计量信息收集渠道、完善计量数据库信息、确定测量设备操作范围与最大允许误差、确定校准间隔、测量设备分类管理以及制定内部控制校准规程是制药企业计量校准工作关键之处，尤其是当新项目实施时，计量工作需要从项目实施开始做起，以保证制药企业新项目计量校准工作符合“药品生产质量管理规范”要求。

［1］盛国章，陈晓诗，刘文.2011年度国药天坛干部暑期培训暨新版GMP宣传贯彻培训资料［M］.北京：中国医药集团北京天坛生物制品股份有限公司，2011：36.

［2］盛国章，陈晓诗，刘文.2011年度国药天坛干部暑期培训暨新版GMP宣传贯彻培训资料［M］.北京：中国医药集团北京天坛生物制品股份有限公司，2011：37.

［3］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：29.

［4］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：32.

［5］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：47.

［6］国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）［M］.北京：化学工业出版社，2003：139.

［7］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：48.

［8］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：59.

［9］国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）［M］.北京：化学工业出版社，2003：136.

［10］盛国章，陈晓诗，刘文.2011年度国药天坛干部暑期培训暨新版GMP宣传贯彻培训资料［M］.北京：中国医药集团北京天坛生物制品股份有限公司，2011：35.

［11］国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）［M］.北京：化学工业出版社，2003：135.

［12］马纯良，袁先富.ISO 10012：2003测量管理体系标准理解与实施［M］.北京：中国计量出版社，2008：46-47.

［13］北京计量协会.校准与检定的区别［J］.计量通讯，2011，52（5）：9-12.

［14］国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）［M］.北京：化学工业出版社，2003：140.

［15］张燕婉，叶珏，时娜，等.实验室常用计量仪器的使用与维护［J］.中国医学装备，2009，6（1）：49-52.

［16］黄光明，钱旭风，薛心法，等.计量基础知识及管理讲义［M］.北京：北京计量协会，2004：109-110.

Research on the metrological calibration in the implementation of the new project of pharmaceutical enterprises

LIU Wei// China Medical Equipment，2016，13（4）：120-123.

Objective： To ensure that the metrology calibration in pharmaceutical enterprises is in compliance with the requirements of GMP， the key issues in the metrology calibration that is in the process of the implementation of the new project of pharmaceutical enterprises are researched on. Methods： The six key issues in the metrology calibration process are identified and are researched on. The six key issues is collection of the metrology information， completion of metrology information， determination of operating range and maximum permissible error， determination of calibration interval， classification management of measuring equipment， formulation of internal calibration procedure， and practical methods for the above issues are presented. Results： the metrology calibration process is controllable， the measurement result is accurate and reliable， and the measurement data can be traced back. Conclusion： when the implementation of pharmaceutical enterprises new projects， that the key issues of the metrology calibration process are made good use of these solutions can lay a good foundation for future work， and ensure that the metrology calibration process is in compliance with the requirements of GMP.

Metrological calibration； Good manufacturing practice； Maximum permissible error； Calibration interval；Internal calibration procedure

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.04.038

1672-8270（2016）04-0120-04

R951

A

2015-09-06

①北京天坛生物制品股份有限公司计量室 北京 100176

刘炜，男，（1973- ），本科学历，工程师。北京天坛生物制品股份有限公司计量室，从事计量检定和校准工作。