阿托伐他汀钙联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血脂及血管内皮舒张功能的影响机制

李雪玲 邱 蓉

北京丰台医院心内科，北京100071

阿托伐他汀钙联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血脂及血管内皮舒张功能的影响机制

李雪玲 邱 蓉

北京丰台医院心内科，北京100071

目的研究阿托伐他汀钙联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血脂及血管内皮舒张功能的影响机制。方法选择2014年12月～2015年12月期间北京丰台医院收治的不稳定型心绞痛患者60例，采用随机数字表法将所有患者随机分为观察组和对照组，每组各30例，两组患者均予常规治疗，观察组在此基础上联合阿托伐他汀钙、氯吡格雷治疗，对两组治疗后的效果进行对比分析，同时比较两组患者治疗前后胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平及血管内皮舒张功能指标血管内皮依赖性舒张功能（FMD）、非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）、血清一氧化氮（NO）水平、内皮素（ET）的变化情况。结果观察组治疗后的总有效率为96.7%，与对照组的总有效率（70.0%）比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后的TC、TG、LDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05），而观察组的HDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后的FMD水平显著高于对照组（P＜0.05），观察组的NO水平较对照组升高，差异有统计学意义（P＜0.01），观察组的ET水平较对照组降低极显著（P＜0.01），而观察组的NMD水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论阿托伐他汀钙联合氯吡格雷可以显著提高不稳定型心绞痛患者的临床效果，显著降低血脂水平，考虑可能与其改善血管内皮舒张功能密切相关。

不稳定型心绞痛曰阿托伐他汀钙曰氯吡格雷曰血脂曰血管内皮舒张功能

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）是内科的常见病、多发病，发病急且预后差，若治疗不及时会进一步发展为心肌梗死、心律失常、甚至猝死等［1］。研究发现，不稳定型心绞痛的发病与炎性反应所致的动脉粥样硬化斑块有关［2］。阿托伐他汀钙是他汀类调脂药物的代表之一，大量研究提示，阿托伐他汀钙的降脂作用可能与改善血管内皮功能密切相关［3］。氯吡格雷为新型的血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，具有较强的抗血小板聚集的作用［4］，但目前临床关于二者联用对血脂及血管内皮舒张功能的影响报道不多。

1 料与方法

1.1 一般资料

选择2014年12月～2015年12月期间北京丰台医院心内科收治的不稳定型心绞痛患者60例，纳入标准：①诊断符合中华心血管分会制订的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》［5］标准。②均经心电图、实验室检查、心脏彩超、冠状动脉造影等确诊。③年龄≤80岁。排除心脏瓣膜病、重度休克者、重度心律失常及妊娠和哺乳期妇女、严重感染及具有心脏外科手术史、冠状动脉介入手术史、心肌梗死史者。其中男36例，女24例；年龄32～72岁，平均（56.2±2.7）岁；病程1个月～8年，平均（6.5±0.8）年；60例不稳定型心绞痛患者随机分为观察组和对照组，每组各30例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究入选对象经相关医学伦理委员会批准，参与研究者均知情同意。

表1 两组患者的一般资料比较（例）

1.2 治疗方法

两组患者均要求卧床休息，予镇静、吸氧及硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及钙离子拮抗剂、低分子肝素和阿司匹林等常规治疗，观察组在此基础上予阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药公司生产，国药准字H20051408）20 mg，每晚1次口服。氯吡格雷（波利维，杭州赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20130083）首剂负荷量300mg口服，维持量75mg/d，疗程8周。

1.3 观察指标

1.3.1 血脂各项指标的检测测定前24 h禁食高脂食物，空腹12 h后取静脉血，采用酶联比色法及沉淀法检测胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.3.2 内皮舒张功能评价采用ALT-HDI5000及Sepuoia512型彩色多普勒血流显像仪，探头频率7～12 MHz。以肘上2～15 cm的肱动脉为靶目标，在血管舒张末期测量肱动脉血流介导的血管扩张变化率，即血管内皮依赖性舒张功能（FMD）及舌下含硝酸甘油后肱动脉的内径变化率，即非依赖性血管内皮舒张（NMD）。

晨取空腹肘静脉血4 mL，2500 r/min离心，应用硝酸还原法和酶联免疫吸附法测定血清一氧化氮（NO）、内皮素（ET）水平，试剂盒购自武汉博士德有限公司。

1.4 临床疗效评定标准

显效：心绞痛症状未再发作或发作次数减少大于75%，心电图恢复正常；有效：心绞痛症状发作次数减少大于50%但小于75%，心电图ST段改善大于50%以上或T波恢复正常；无效：心绞痛发作次数减少小于50%，心电图无改善，心绞痛仍反复发作，加重进展为心肌梗死，甚至出现心力衰竭或死亡。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%［6］。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，其中计数资料以率（%）进行描述，组间比较采用秩和检验或者卡方检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较进行t检验，检验水准取α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 果

2.1 两组临床疗效比较

比较结果显示，观察组治疗后的总有效率为96.7%，与对照组的总有效率（70.0%）比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者治疗前后血脂各项检测指标比较

治疗前，观察组与对照组的血脂各项指标TC、TG及LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组和对照组的TC、TG及LDL-C水平较治疗前明显降低（P＜0.05），而观察组和对照组的HDL-C水平与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。同时对两组治疗后的上述各项指标进行比较，结果显示，观察组治疗后的TC、TG及LDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05），而观察组的HDL-C水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂各项检测指标比较（mmol/L，n=50）

表3 两组患者治疗前后血脂各项检测指标比较（mmol/L，n=50）

注：TC：胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDLC：高密度脂蛋白胆固醇

组别TC TG LDL-C HDL-C观察组治疗前治疗后t值P值对照组治疗前治疗后t值P值两组治疗后t值P值5.23±1.17 4.39±1.02 2.643＜0.05 1.71±0.17 1.63±0.42 2.153＜0.05 3.27±0.51 2.85±0.32 3.157＜0.05 1.21±0.13 1.23±0.12 0.236＞0.05 5.35±1.21 5.07±1.13 2.357＜0.05 1.72±0.13 1.68±0.31 2.218＜0.05 3.30±15.23 3.15±6.37 2.863＜0.05 1.20±0.17 1.21±0.14 0.324＞0.05 2.271＜0.05 3.838＜0.05 2.695＜0.05 0.627＞0.05

2.3 两组患者治疗前后内皮舒功能各项指标比较

治疗前，观察组与对照组的内皮舒功能各项指标FMD、NMD及NO、ET比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的FMD较治疗前显著升高（P＜0.05），观察组的NO水平较治疗前升高极显著（P＜0.01），观察组的ET水平较治疗前降低极显著（P＜0.01），而观察组的NMD较治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。同时对两组治疗后的上述各项指标进行比较，结果显示，观察组治疗后的FMD水平显著高于对照组（P＜0.05），观察组的NO水平较对照组升高极其显著（P＜0.01），观察组的ET水平较对照组降低极显著（P＜0.01），而观察组的NMD与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 论

不稳定型心绞痛发病急、病情复杂、病情进展快且具有不稳定性。现代医学认为不稳定型心绞痛的主要发病机制是冠状动脉斑块的不稳定、炎症激活、血栓形成等［7］。冠脉内不稳定的粥样硬化性斑块继发病理性改变，使局部心肌血流量明显下降，如冠脉斑块内出血，斑块纤维帽出现裂隙、破裂、出血等，并引起血小板激活、聚集等，从而刺激冠状动脉痉挛，引起管腔狭窄甚至闭塞。且研究发现，动脉内皮功能紊乱在粥样斑块的发展中也具有重要作用，内皮细胞损伤所致的内皮功能障碍是冠心病形成的早期表现［8-10］。因此，改善血管内皮舒张功能和使粥样硬化斑块稳定至关重要，具有抗血栓形成作用的抗血小板聚集剂和稳定斑块作用的他汀类药物的应用已成为其治疗不稳定型心绞痛的常用药物［11］。

表4 两组患者治疗前后内皮舒功能各项指标比较n=50）

表4 两组患者治疗前后内皮舒功能各项指标比较n=50）

注：FMD：血管内皮依赖性舒张功能；NMD：非依赖性血管内皮舒张功能；NO：一氧化氮；ET：内皮素；*为两组治疗后比较

组别FMD（%）NMD（%）NO（μmol/L）ET（pg/mL）观察组治疗前治疗后t值P值对照组治疗前治疗后t值P值t值*P值*4.12±1.13 10.11±1.08 3.742＜0.05 17.19±1.34 17.14±1.23 0.273＞0.05 62.43±11.16 130.79±12.13 32.631＜0.01 188.61±21.02 74.58±13.98 42.864＜0.01 4.13±1.05 7.37±1.06 3.527＜0.05 2.643＜0.05 17.87±1.72 18.23±1.16 0.634＞0.05 0.136＞0.05 61.41±8.23 81.12±13.18 21.386＜0.01 19.137＜0.01 187.64±20.99 116.37±11.14 22.453＜0.01 18.963＜0.01

氯吡格雷是一种抗血小板药物，是一种血小板（adiponectin，ADP）受体拮抗剂，阻止血小板受体与ADP的结合，刺激血小板的内部腺苷环化酶形成，减少血小板聚集，从而减少血栓的形成［12］。

阿托伐他汀钙是新一代的他汀类药物，其降脂作用已经得到临床证实。阿托伐他汀钙通过竞争性抑制合成胆固醇的限速酶（HMG-CoA）还原酶的活性，而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊二酸转化而降低血胆固醇水平，也可以增高细胞表面低密度脂蛋白受体活性及密度，提高肝脏对循环血液中LDL的清除，从而明显降低血浆TC、TG、LDL及低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）水平［13-16］。

本研究将阿托伐他汀钙与氯吡格雷联用，结果显示，观察组治疗后的总有效率显著高于对照组（96.7%vs 70.0%，P＜0.05）。与吴立华等［17］报道的观咖是相符的，同时对两组治疗前后的血脂水平进行比较，结果显示，观察组TC、TG及LDL-C水平显著低于对照组（P＜0.05），说明阿托伐他汀钙联合氯吡格雷可以显著提高临床疗效，且具有联合降血脂的作用。殷淑娟［18］的研究也证实了上述观咖。

内皮功能失调不但导致动脉粥样硬化形成，而且会加速动脉粥样硬化的进展，并产生并发症。NO、神经激素物质均为影响内皮依赖性舒张功能的重要介质，可触发内皮细胞释放NO而引起血管舒张［19］。

近年来他汀类药物的非调脂作用如抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集、稳定斑块等越来越受到人们关注，尤其是保护血管内皮细胞方面的研究越来越多。他汀类药物改善血管内皮舒张功能的机制可能与影响NO及内皮系统有关。宋红云［20］的研究提示，阿托伐他汀钙具有较强的血管内皮保护功能。

本研究对两组患者治疗前后的血管内皮舒张功能指标（FMD、NMD、NO、ET）进行比较，结果显示，与对照组比较，观察组治疗后的FMD、NO水平较高，而观察组的ET水平显著低于对照组，说明明阿托伐他汀钙与氯吡格雷二者联用可以显著改善不稳定型心绞痛患者的血管内皮舒张功能，考虑可能与阿托伐他汀钙通过降低血脂水平而使粥样物质中胆固醇酯含量减少，以及通过降低斑块中粥样物质形成，从而防止动脉粥样斑块进展，使血管内皮功能得以恢复。而研究也证实，他汀类药物通过改善血管内皮功能，从而介导血管扩张作用，改善冠脉血流量，增加心肌供血供氧，使损伤的心肌得到逆转和康复，缓解心绞痛症状，防止急性心肌梗死，心源性休克和猝死的发生［21-22］。

综上所述，阿托伐他汀钙联合氯吡格雷可以显著提高不稳定型心绞痛患者的临床疗效，显著降低血脂水平，考虑可能与其改善血管内皮舒张功能密切相关。

［1］Pedemen TR，Cater NB，Faergeman O，et al.Comparison of atorvastatin 80 mg/day versus sim vastafin 20 to 40 m g/day on frequency of cardiovascular events late（five years）after acutemyocardial infarction（from the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowenng［IDEAL］trial［J］.Am JCardiol，2010，106（3）：354-359.

［2］李春林，司全金，周瑾，等.丹红注射液对老年不稳定型心绞痛患者血管内皮细胞保护作用及其可能机制的研究［J］.成都医学院学报，2013，8（2）：183-184.

［3］孙晋国.阿托伐他汀钙对冠心病高脂血症的降脂作用及安全性观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19（9）：1459-1460.

［4］周波，付菱，李钰.不同剂量阿托伐他汀钙对不稳定心绞痛患者血脂及血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白的影响［J］.海南医学，2012，23（4）：7-8.

［5］中华医学会心血管病学分会.不稳定型心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志，2000，28（6）：409-412.

［6］李海亮.阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的影响［J］.中国社区医师·医学专业，2012，14（35）：138-139.

［7］段瑶，吴永全，梁金锐.不稳定型心绞痛患者血管内皮功能与微量白蛋白尿的研究进展［J］.中国循证心血管医学杂志，2015，7（3）：418-419.

［8］许先继，林艳足.阿托伐他汀钙联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血清高敏C反应蛋白及预后的影响［J］.广东医学，2014（11）；1766-1768.

［9］韦伟.阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛患者的血脂和血清C-反应蛋白的影响［J］.中西医结合心血管病杂志，2014，2（13）：7-8.

［10］王东生.阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛血脂及C反应蛋白的影响［J］.河南职工医学院学报，2011，23（2）：164-165.

［11］史晓静，陶贵周.不同剂量阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛预后的影响［J］.医学综述，2009，15（12）：1886-1888.

［12］杨帆，丁伯平.他汀类药物的应用进展及存在问题［J］.中外医学研究，2012，10（2）：163-164.

［13］戴志江，徐艳秋.不同剂量阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛患者血脂及高敏C反应蛋白的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（11）：1333-1334.

［14］Li X，Liu XH，Nie SP，et al.Prognostic value of baseline C-reactive protein levels in patients undergoing coronary revaseularization［J］.Chin Med J（Eng1），2010，123（13）：1628-l632.

［15］杨丽玫.不同剂量阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛患者血脂和C反应蛋白的影响［J］.实用医学杂志，2011，27（14）：2683-2684.

［16］Cubeddu LX，AlfieriAB，Hoffmann IS.Lowering the threshold for defining microalbuminuria：effects of a lifestylemetformin intervention in obese/normoalbuminuriconondiabetic subjects［J］.Am JHypertens，2008，21（1）：105-110.

［17］吴立华，纪文岩，孙明强，等.阿托伐他汀钙对不稳定型心绞痛病人血管内皮功能及血小板活化的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，6（10）：647-648.

［18］殷淑娟.氯吡格雷联合阿托伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛47例临床观察［J］.中国医学创新，2010，7（32）：35-36.

［19］Shiyanagi S，Okazaki T，Shoji H，et al.Management of pulmonary hypertension in congenital diaphragmatic hernia：nitric oxide with prostaglandin-E1 versus nitric oxide alone［J］.Pediatric Surgery International，2008，24（10）：1101-1104.

［20］宋红云.阿托伐他汀钙序贯疗法对不稳定型心绞痛患者血管炎性反应和内皮功能的影响［J］.中国实用医刊，2013，40（7）：53-54.

［21］Karatzis EN，Ikonomidis I，Vamvakou GD，et al.Longterm prognos-tie role of flow-mediated dilatation of the brachial artery after acute coronary syndromes without ST elevation［J］.Am JCardiol，2006，98（11）：1424-1428.

［22］许先继，林艳足.阿托伐他汀钙联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血清高敏C反应蛋白及预后的影响［J］.广东医学，2014，35（11）：1766-1767.

Effect mechanism of diastolic function of atorvastatin combined w ith clopidogrel on blood lipid and vascular endothelium in patients w ith unstable angina pectoris

LIXueling QIU Rong
Department of Cardiology，Beijing Fengtai Hospital，Beijing 100071，China

Objective To study the effectmechanism of atorvastatin combined with clopidogrel on blood lipid and vascular endothelial diastolic function in patients with unstable angina pectoris.M ethods 60 cases of unstable angina pectoris patients from December 2014 to December 2015 in Beijing Fengtai Hospitalwere selected and random ly divided into observation group and control group，with 30 cases in each group，two groups of patientswere given conventional treatment，observation group were combined with atorvastatin and clopidogrel treatment，the contrast analysis to the curative effect after the treatment in the two groupswas carried on，and patients with blood lipid and vascular endothelial diastolic function indexes changeswere compared between two groups before and after treatment.Results The total effective rate of the observation group after treatment was 96.7%，and the total effective rate of the control group was 70%，therewas significant difference（P＜0.05）.The TC，TG and LDL-CD levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05），while the HDL-C level of the observation group was not significantly different from the control group（P＞0.05）.The observation group after treatment，the level of FMD was significantly higher than that in the control group（P＜0.05），in comparison with the control group，it increased very significantly in the observation group（P＜0.01），the level of NO，ET level in the observation group was significantly lower than those in the control group（P＜0.01），and there was no difference of control in the observation group of NMD and contrast group（P＞0.05）.Conclusion Atorvastatin combined with clopidogrel can significantly improve the clinical efficacy of patientswith unstable angina and decrease lipid level，taking that it is closely related to improve vascular endothelial diastolic function.

Unstable angina pectoris；Atorvastatin；Clopidogrel；Blood lipid；Vascular endothelium diastolic function

R972+.3

A

1673-7210（2016）05（c）-0162-04

2016-01-10本文编辑：赵鲁枫）