20 mg阿立哌唑血药水平范围的建立

杨 娜，孙丽芳，方洁芸，张大勇

(1.甘肃省天水市第三人民医院 741000；2.甘肃省天水市第一人民医院 741000)



·临床研究·

20 mg阿立哌唑血药水平范围的建立

杨 娜1，孙丽芳2，方洁芸1，张大勇1

(1.甘肃省天水市第三人民医院 741000；2.甘肃省天水市第一人民医院 741000)

血药水平； 阿立哌唑； 高效液相色谱法

阿立哌唑口腔崩解片，商品名称为博思清，由成都康弘药业生产，主要用于治疗精神分裂症。其起始剂量为10 mg，用药2周后，可根据个体疗效和耐受情况增加剂量，最大可增至30 mg。天水市第三人民医院从2014年开始，采用高效液相色谱仪进行阿立哌唑血液药物水平的测定，实际用药剂量情况统计分析，以20 mg居多。本研究主要研究20 mg剂量下的血药水平范围，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取均符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(CCMD-3)的精神分裂症患者81例，患者均服用阿立哌唑；其中，男44例，女37例；平均年龄(30.95±10.93)岁。服药期间监测血、尿、肝功能、肾功能等实验室检查项目。

1.2 仪器与试剂

1.2.1 仪器 采用美国安捷伦1260高效液相色谱仪及其配套B.04.xx版化学工作站；色谱柱HC-C18(2)4.6×250 mm 5 μm，批号USJAB01832；电子天平购自上海越平科学仪器有限公司；XW-80A漩涡混合器购自上海精科实业有限公司；AP-01P无油隔膜真空泵、氮吹浓缩装置MTN-2800W、AS3120超声波清洗机购自天津奥特赛思斯仪器有限公司；-40 ℃超低温冰箱购自中科美菱低温科技有限公司；UPT-II-5T优普超纯水机购自成都超纯有限科技公司。

1.2.2 试剂 甲醇、乙腈、乙醚均为美国天地牌色谱纯；磷酸氢二胺、冰乙酸、四甲基乙二胺和氢氧化钠为市售分析纯；阿立哌唑片为成都康弘药业生产，批号：国药准字H20060521，规格10 mg每片；阿立哌唑标准品100776-200501购自中国药品生物制品检定所，内标奋乃静CAT.NO.1511000，USP ROCKVILLE，MD LOT KOF018。

1.3 方法

1.3.1 色谱条件 采用色谱柱HC-C18(4.6×250 mm)，检测波长254 nm，双侧柱温40 ℃。流动相为甲醇150 mL、60 mmol/L磷酸氢二胺140 mL、四甲基乙二胺1 mL，以冰乙酸1.5 mL调pH，最后加入乙腈240 mL，上机前用孔径0.45 μm微孔滤膜过滤，待用；流速1 mL/min，进样量30 μL，采用内标法。

1.3.2 标准品溶液配制 精密称取阿立哌唑标准品2 mg于10 mL容量瓶中，加90%甲醇溶解并定容，上下颠倒混匀，做为标准储备液，水平为200 ng/μL。精密称取奋乃静对照品2 mg于10 mL容量瓶中，加90%甲醇溶解并定容，上下颠倒混匀，做为内标储备液，水平为200 ng/μL。再将内标储备液稀释至10 mL，使其水平为10 ng/μL，做为内标应用液备用，以上配制溶液均放入-40 ℃冰箱保存。

1.3.3 标准曲线的建立 将阿立哌唑标准储备液稀释成6个不同水平的系列标准管。取空白血清0.5 mL，加内标应用液20 μL，分别加入阿立哌唑不同水平的标准液20 μL，使每1 mL血清中分别含有阿立哌唑25、50、100、200、500、1 000 ng。然后再加入2 mol/L NaOH 200 μL，乙醚5 mL，漩涡震荡1 min，静置15 min，放入-40 ℃冰箱冷冻1 h，倒出上清液，35 ℃氮气下吹干，备用。标准曲线管在仪器分析前，分别用100 μL流动相复融，取30 μL上机分析。以峰面积X对应其水平Y，进行校正表建立，得回归方程Y=4.480 1X+43.716(R2=0.999 6)，截距a与0差异无统计学意义(t=0.041 6，P>0.05)，阿立哌唑血药水平在25～1 000 ng/mL范围内线性良好，最低检测水平为8.5 ng/mL[1]。

1.3.4 质量控制 以生物药物分析方法质量控制中的要求[2]，结合治疗药物监测质量控制的内容和方法[3]，综合制订本科室的室内质控准则。采取配制3个不同已知水平的质控，水平分别为80、400、700 ng/mL，即“高、中、低”。测定时与标本在同等条件下同时测定，允许误差范围定为靶值±15%。需注意，实际工作中质量控制样品不能以标准曲线样品代替，必须分别制备。

1.3.5 服药剂量 根据个体的疗效和耐受情况，从低到高依次增加剂量，最终确定患者口服剂量为20 mg/d，并确认服药剂量满1周后清晨空腹采血。

2 结 果

血药水平结果，见表1。男女间结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 20 mg阿立哌唑血药水平

3 讨 论

阿立哌唑是种3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮衍生物。该药具有独特作用机制，主要通过部分激动D2和5-HT1A受体及拮抗5-HT2A受体，发挥抗精神分裂症作用，也被称为第3代抗精神病药物[4]。鉴于阿立哌唑是治疗精神分裂症安全而有效的药物[5]，临床已接受并广泛应用。由于地区差别，个体对药物吸收、代谢过程的不同，以及受饮食、服用依从性、医院内部医师用药习惯等因素影响，药物剂量有时与监测水平不成比例，而药物水平监测工作可弥补此种不足。

本院从2014年应临床需要，采用美国安捷伦1260高效液相色谱仪开展阿立哌唑的检测。本院患者的用药品种、医师的用药原则(低剂量-高剂量)和整体用药习惯等情况统计表明，有30%的患者服用阿立哌唑片，临床最后以服用20 mg剂量患者居多，但由于精神疾病的本身影响因素和患者家属意识等诸多原因，本研究仅对81例服用20 mg阿立哌唑患者的血药水平进行研究。由阿立哌唑口腔崩解片的药物说明书可知，阿立哌唑口服吸收良好，3～5 h内达到血药水平峰值，其消除半衰期为75 h，因此，本试验严格要求必须服用20 mg阿立哌唑满一周后才能采血测定，其数据采用同一患者2～3次检测结果的均值。试验结果显示，20 mg时血药水平为90.57～438.67 ng/mL，其中女144.57～438.67 ng/mL，男为90.57～429.26 ng/mL，相同剂量下男性患者血药水平稍低于女性患者，但差异无统计学意义(P>0.05)，这与杨春霞等[6]报告的结论相一致。相对于生化指标而言，阿立哌唑检测结果没有参考值范围。因存在个体差异，每位患者都应有各自的血药水平值，本研究提供范围仅供参考，超出或低于本试验结果，应结合临床具体情况而定。如某患者检测结果高于此范围，临床无疗效，则患者不适合使用此药，建议改变用药方案；如某患者检测水平处于低水平范围且无药效时，可为患者加大剂量，进一步跟踪检测；如某患者血药水平处于低水平且疗效好时，可不用增加剂量，继续维持原给药方案。因此，笔者认为，血药水平监测结果是临床诊疗活动的综合性评判指标，广大医师应正确对待。

在建立检测方法之初，由于试验方法性能的方法学评价与检验医学的方法学评价略有不同，为保证结果准确性，笔者综合采用了参考文献[2-3]中的质控方法。由于标本量少，故采取收集标本集中完成，包括质控在内，1周1次。运行近两年以来，80 ng/mL、400 ng/mL、700 ng/mL的实验室允许误差范围分别为14.75%、12.6%和13.42%，均符合试验要求，结果稳定、准确。

国内相关文献报道阿立哌唑不同剂量、不同血药水平与临床效应关系[7-8]，以及关于阿立哌唑血药水平相关性研究[9-10]，而本试验仅对20 mg阿立哌唑血药水平范围进行研究。本研究不足之处在于为仅涉及了单个剂量，其他不同剂量因例数较少而未研究，需进一步扩大样本范围，延长观察时间，以确定不同剂量下的不同血药水平范围。

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[3]凌树森,治疗药物检测新理论与新方法[M].中国医药科技出版社,2002:215-222.

[4]白东鲁,陈凯先.高等药物化学[M].化学工业出版社,2011:652.

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[6]杨春霞,何粤红,张少川,等.精神分裂症患者阿立哌唑有效阈浓度测定及意义[J].山东医药,2012,52(27):68-69.

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[8]左从笑,刘世坤,朱运贵,等.阿立哌唑的血药浓度与其治疗精神分裂症疗效的相关性分析[J].中国新药与临床杂志,2006,25(8):601-605.

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.22.043

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1673-4130(2016)22-3199-02

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