DiGeorge综合征继发自身免疫现象长期随诊1例及文献复习

谢 瑶，郭建群，华 瑛，赵卫红，孙 青，卢新天

(北京大学第一医院儿科， 北京 100034)



·病例报告·

DiGeorge综合征继发自身免疫现象长期随诊1例及文献复习

谢 瑶，郭建群，华 瑛，赵卫红△，孙 青，卢新天

(北京大学第一医院儿科， 北京 100034)

DiGeorge综合征；自身免疫；血小板减少

DiGeorge综合征是人类最常见的染色体微缺失疾病，常表现为先天性心脏病、甲状腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低钙血症，还可以出现发育不良、精神异常、学习能力下降、语言功能障碍等神经精神系统表现，根据患儿是否有胸腺缺失或发育不完全分为完全型和部分型两种，部分性DiGeorge综合征的免疫缺陷不明显，但容易并发自身免疫性疾病或自身免疫现象。

本文报道1例患儿出生即发现先天性心脏病、颜面异常和腭裂，未发现胸腺缺如，后随年龄增长又发现反复的屏气发作及学习能力下降，但总体上发生感染的次数并不多也不严重，患者顺利长至成年。外周血染色体微缺失检查表明为经典的22q11.2微缺失，诊断部分性DiGeorge综合征成立。患者从学龄期开始发现血小板轻度减少，后又出现溶血性贫血和血小板重度减少，经过治疗后随访至今贫血好转，仍有血小板减少。

1 病例资料

患者，女，为第3胎第1产，足月顺产，母亲否认孕期感染史及药物、毒物接触史。

患者出生后即发现外貌特殊(鼻梁塌陷、右侧鼻唇沟浅、哭时口角左偏)且伴有腭裂，心前区闻及3/6级收缩期喷射性杂音，超声心动图提示主动脉骑跨约50%、室间隔缺损(干下型，约0.7 cm)、肺动脉主干轻度狭窄，诊断为“先天性心脏病，法洛四联症，腭裂”。多次复查胸片均未提示胸腺缺如，右侧鼻唇沟浅及哭时口角左偏考虑为生产过程中引起的周围性面神经麻痹，出生后5个月再次就诊时体格检查已正常。患者于生后8个月行先天性心脏病手术、2岁时行斜视手术、3岁时行腭裂修补手术治疗，此期间，患者每年平均患肺炎约2～3次，抗生素治疗后很快痊愈，多次查血常规示血红蛋白及血小板均在正常范围，监测甲状腺功能及血糖均在正常范围内。

患者上小学后表现为成绩欠佳，理解力、自理能力较差，转至培智学校学习。6岁时因反复“屏气发作”就诊，血常规检查：白细胞 13.2×109/L，血红蛋白 128 g/L，血小板 82×109/L，以后多次复查均提示血小板减少，数值波动于60×109～85×109/L，余两系均在正常范围，未予特殊处理。9岁时复查血常规：白细胞 9.3×109/L，血红蛋白 85 g/L，血小板 58×109/L，提示中度贫血，但仍未进一步诊治。10岁时无诱因突然出现全身出血点及口腔黏膜血疱，急诊收入北京大学第一医院。体格检查：浅表淋巴结未及肿大，肝肋下4 cm，脾肋下2.5 cm。血常规示白细胞 5.8×109/L，血红蛋白 88 g/L，血小板5×109/L，网织红细胞8.5%，外周血涂片可见较多破碎红细胞，Coomb’s阴性，抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)谱均为阴性，血中未见狼疮细胞，狼疮抗凝因子阴性，补体C3降低，C4、血沉、T/B细胞亚群、IgG和IgA均在正常范围，IgM明显升高(23.7 g/L)，骨髓检查示红系明显增生，其余未见异常。考虑为免疫相关性血小板减少及溶血性贫血，给予甲泼尼龙冲击治疗3 d后出血停止，序贯使用醋酸泼尼松1 mg/kg分次口服，环磷酰胺8～10 mg/(kg·d)冲击治疗，连续2 d，复查血小板、血红蛋白恢复正常，血小板最高升至100×109/L，之后，醋酸泼尼松逐渐减量，环磷酰胺每间隔14～21 d冲击一个疗程，共9个疗程后停用。醋酸泼尼松逐渐减量至15 mg隔日1次时，血小板逐渐下降，数值波动于30×109～50×109/L，余两系均在正常范围，临床无出血表现，后即长期维持泼尼松15 mg隔日1次治疗，不定期门诊复查。

患者16岁时复查一般状况好，未再见全身皮肤、黏膜出血点，肝、脾肋下未触及，血常规检查示白细胞 5.6×109/L、血红蛋白 107 g/L、血小板 43×109/L，除IgM仍明显升高外(22.1 g/L)，ANA谱、抗磷脂抗体、C3、C4、红细胞沉降率、T/B细胞亚群、IgG、IgA、Coomb’s等均为阴性或在正常范围，骨髓检查仍未见明显异常。患者19岁时再次复查血常规示白细胞 5.9×109/L、血红蛋白 121 g/L、血小板 29×109/L，IgM降至正常范围(11.4 g/L)。患者20岁时因“恋爱问题”出现可疑抽搐发作，表现为眨眼，左侧面肌及左侧上、下肢抽动，每次抽动时间长短不等，无规律，无意识丧失及吞咽困难，录像脑电图同期检测无棘波发放，头颅影像学检查无异常，经暗示治疗后好转，考虑为心因性发作性事件。同期行外周血染色体微缺失检查证实为经典的22q11.2微缺失(早期无进行染色体微缺失检查的实验室条件)，即不完全性DiGeorge综合征。

患者否认食物及药物过敏史，无湿疹史，患者父亲因“心肌梗死”去世，家庭其他成员体健。

2 讨论

DiGeorge综合征是人类最常见的染色体微缺失疾病，其主要发病机制是在减数分裂期间，22q11.21～22q11.23区域发生同源染色体的不平衡重组，进而导致1条22号染色体长臂的微缺失，使得该区域等位基因的单倍剂量不足所致。

DiGeorge综合征主要涉及心脏、颅面和免疫系统的发育异常，常表现为先天性心脏病、甲状腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低钙血症，还可以出现发育不良、精神异常、学习能力下降、语言功能障碍等神经精神系统表现[1]。

根据患儿是否有胸腺缺失或发育不完全分为完全型和部分型两种，胸腺缺如和/或外周血T细胞缺乏者临床表现类似于重症联合免疫缺陷，称为完全性DiGeorge综合征；胸腺受累较轻者其外周血T细胞数量仅减少，且随年龄增长逐步恢复至正常或低限水平，临床感染次数不多，亦容易控制，称为部分性DiGeorge综合征[2]。部分性DiGeorge综合征病例较完全性病例常见。本文报道的这例患者出生即发现患有先天性心脏病、颜面异常和腭裂，未发现胸腺缺如，后随年龄增长又发现反复屏气发作及学习能力下降，但总体上感染次数并不多，也不严重，顺利长至成年，外周血染色体微缺失检查表明为经典的22q11.2微缺失，诊断部分性DiGeorge综合征成立。尽管最终得以诊断明确，但在诊断过程中也曾考虑过其他疾病，例如同样作为免疫缺陷性的疾病——高IgM综合征的临床表现也包括反复的感染，体格检查可见淋巴结增大等淋巴系统增殖反应，实验室检查可见血IgM的升高，且常伴有自身免疫性血小板减少，以上表现虽然此例患者均有出现，但反复感染的情况并不严重，经抗感染治疗后很快好转，实验室检查IgG、IgA均在正常范围内，与高IgM综合征不符合；另外，自身免疫性淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)亦有肝、脾、淋巴结增大等淋巴系统增殖和溶血性贫血、免疫性血小板减少的表现，但是该病可见特征性的CD3+CD4-CD8-双阴性T细胞，而本例患者T/B细胞亚群检测是正常的，与ALPS不符，本例患者有血液系统、神经系统的损害及自身免疫现象，诊断分析过程中也曾考虑系统性红斑狼疮(systemic lupuseryth ematosus，SLE)， 故而进行了狼疮相关的检查，因患者其他多系统损害的证据不充分，且实验室证据均不支持，最终排除SLE的诊断。

部分性DiGeorge综合征的免疫缺陷不明显，患儿发生致死性感染的概率很低。近些年，随着外科技术的进步，先天性心脏病及面部畸形可以在婴幼儿及儿童期得到矫正，所以这部分患儿的生存期得以明显延长。但长期随诊发现，患者容易并发自身免疫性疾病或自身免疫现象[3]，最常见的表现就是免疫性血小板减少性紫癜、溶血性贫血和全血细胞减少[4-5]，其他还有湿疹、过敏、甲状腺炎或1型糖尿病等[6]。Lawrence等[7]分析了112例DiGeorge综合征患儿和57例年龄相匹配的对照组儿童，结果显示血小板减少是DiGeorge综合征常见的后期表现之一，而且除外明确诊断为免疫性血小板减少症的患儿后，其余患儿血小板计数的平均值仍低于对照组儿童，仅为对照组的70%，提示血小板减少是DiGeorge综合征患儿的普遍现象，与原发病明显相关。本例患者从学龄期开始发现血小板轻度减少，后又出现溶血性贫血和血小板重度减少，临床表现为贫血，皮肤、黏膜出血点及血疱，生化、免疫、病原学及骨髓穿刺等相关检查除外了遗传、感染、药物、肿瘤或其他血液系统疾病所致，虽然Coomb’s试验阴性，但IgM明显升高、泼尼松及环磷酰胺等免疫抑制剂治疗有效，考虑可能还是免疫因素介导的溶血性贫血及血小板减少。患者随诊10余年至今，仍用小剂量泼尼松维持治疗，临床无贫血及出血表现，实验室复查显示除血小板仍减少外，无其他血液系统、免疫系统、心血管系统的异常。Kratz等[8]也曾报道1例DiGeorge综合征患儿并发Evans综合征，与本例患者的临床表现非常相似。

DiGeorge综合征患者后期并发自身免疫现象的机制目前尚不清楚，可能与胸腺发育不完全有关[9]。Ferrando-Martinez等[10]分析了10例无症状的部分性DiGeorge综合征患儿的胸腺免疫功能，尤其是调节T细胞亚群计数、表型及功能的改变，并与12例年龄相匹配的健康儿童进行了比较，结果显示这些患儿胸腺萎缩，T细胞水平降低，CD4+亚群T细胞的自稳调节能力下降，幼稚T细胞数量明显增加，Treg细胞的数量明显降低，但残存的Treg细胞处于持续活化状态，提示DiGeorge综合征患儿随年龄增长胸腺的幼稚CD4+T细胞仍持续明显增殖，应需要Treg细胞活化来限制T细胞扩增在一定范围内，但同时存在的Treg抑制活性的丢失使得外周血T细胞自稳调节能力下降，最终影响患儿T细胞免疫功能的完整性，导致成人期后逐渐出现各种自身免疫现象或疾病。本例患者多次检测外周血T/B细胞亚群的比例，均在正常参考值范围内，没有做进一步的各亚群功能的分析。DiGeorge综合征患者引起不同自身免疫现象的确切机制还需要进一步的研究。

针对DiGeorge综合征并发自身免疫现象的治疗，以往文献报道与一般的自身免疫性疾病类似，都是根据病情轻重来选择应用不同的免疫抑制治疗。Damlaj等[11]报道了1例20岁女性DiGeorge综合征患者首先出现免疫性血小板减少，后又出现危及生命的自身免疫性溶血性贫血，标准的一线(泼尼松)和二线(利妥昔单抗及脾切除)治疗均无法控制病情，最后采用血浆置换方法成功控制了溶血，随访1年没有再出现溶血的表现。本例患者应用泼尼松及环磷酰胺治疗后，血红蛋白很快恢复至正常且稳定，但血小板仍持续减少，需要泼尼松小剂量长期维持治疗，提示DiGeorge综合征并发的血小板减少和溶血性贫血病情可轻可重，但常比较顽固，持续时间长，需要长期治疗随诊。

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[11]Damlaj M, Seguin C. Refractory autoimmune hemolytic anemia in a patient with DiGeorge syndrome treated successfully with plasma exchange: a case report and review of the literature [J]. Int J Hematol, 2014, 100(5): 494-497.

(2015-05-11收稿)

(本文编辑：任英慧)

SUMMARY DiGeorge syndrome is the most common chromosome microdeletion disease. The classical complications include congenital heart disease, hypothyroidism, immunodeficiency, facial abnormalities, and hypocalcemia. According to whether there is an absence or hypoplasia of the thymus, DiGeorge syndrome can be divided into two types, complete DiGeorge syndrome and partial DiGeorge syndrome. The patient was a female born with congenital heart disease, facial abnormalities and cleft palate. When the patient went to school, she had learning difficulty and had problems in communication and personal social behavior. Breath-holding occurred when she was 6 years old. She got infections about 2-3 times a year, which was easy to be cured each time. Chromosome microdeletion test of peripheral blood showed the classical 22q11.2 microdeletion, and no evidence showed that she has thymus absence, thus her disease was diagnosed as partial DiGeorge syndrome. When the patient was 6 years old, the blood routine test showed slight thrombocytopenia, and reexaminations after that indicated the similar result. When 9 years old, she was found with anemia and severe thrombocytopenia. At the age of 10, the patient was admitted to our hospital, complaining of petechia in the body and mucous of mouth. According to the various examinations results, doctors eventually considered the situation as an autoimmune disorder phenomenon. After being treated by pulse-dose methylprednisolone for three days, the bleeding ceased. Then the patient orally took prednisone acetate and pulse-dose cyclophosphamide, however the thrombocyte and hemoglobin levels had not been back to a normal range. But when the dose of prednisone acetate was reduced, the blood platelet count declined again while the hemoglobin kept normal. The long-term follow-up of this case lasted for more than 20 years. Until now, the patient is taking orally prednisone acetate as a maintainance treatment, and the anemia has been improved since, but thrombocytopenia still exists. The mechanism of DiGeorge syndrome in combination with immunodeficiency is still unclear. The most likely reason is that this phenomenon has some relationship with the dysfunction of the thymus and finally had an effect on the function of T cells. The clinical manifestation is always stubborn and need treatment and follow-up visit for a long time

·消息·

北京大学第一医院杨勇、林志淼课题组发现皮肤角蛋白代谢新基因

2016年10月NatureGenetics在线发表了北京大学第一医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组与清华大学谭旭课题组合作的研究成果，题为“Stabilizing mutations ofKLHL24 ubi-quitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”。该研究在国际上确定了遗传性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa，EB)的一种新致病基因KLHL24及其全新发病机制，同时，研究还发现，KLHL24是皮肤结构分化形成及蛋白代谢稳态的重要调节基因，揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。

人类的皮肤由很多结构蛋白将细胞与细胞、细胞与真皮基质连接起来，当这些结构蛋白出现异常时，轻度外力即能引发皮肤出现大疱或剥脱、糜烂。遗传性EB就是因为基因缺陷，引起结构蛋白代谢异常而发病。EB患者从出生开始皮肤即十分脆弱，正常皮肤可以耐受的轻微摩擦就会引起EB患者出现皮肤水疱、伤口或其他严重并发症，如食道黏膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化等。本病具有很高的致残率及致死率，是皮肤科最严重的遗传病，且目前尚无安全有效的根治方法。90年代初科学家发现第1个导致该病的基因，迄今已有18个致病基因陆续被发现，任何一种致病基因发生缺陷，都会导致一种亚型的EB，本次杨勇等合作发现的是该疾病的第19个致病基因KLHL24。

作为国内最大的EB诊疗中心，北京大学第一医院皮肤性病科常规开展大量EB患者的基因分型和产前诊断工作。研究过程中，课题组发现这种全新EB类型是由于泛素化连接酶编码基因KLHL24的起始密码子突变，导致其编码蛋白从下游第29个密码子开始翻译并丢失N端的28个氨基酸，突变后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加稳定，从而使得大量正常的皮肤角蛋白14被KLHL24泛素化降解。角蛋白14是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白，大量被降解后将导致表皮细胞连接功能减弱，皮肤脆性增加。

该研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究的新领域。此外，将来对KLHL24蛋白进行改进，有望用其来泛素化并降解异常结构的角蛋白，让正常的角蛋白发挥功能，从而治疗一些角蛋白缺陷疾病，为角蛋白异常导致疾病治疗开辟全新途径。

(北京大学第一医院皮肤性病科 杨勇 林志淼)

Autoimmune disorder secondary to DiGeorge syndrome: a long-term follow-up case report and literature review

XIE Yao, GUO Jian-qun, HUA Ying, ZHAO Wei-hong△, SUN Qing, LU Xin-tian

(Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

DiGeorge syndrome; Autoimmunity; Thrombocytopenia

时间：2016-10-31 16：28：47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161031.1628.020.html

R725.9

A

1671-167X(2016)06-1086-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.029

△ Corresponding author’s e-mail, zhaowh3212@126.com