重视临床前期类风湿关节炎

苏 茵，朱华群

(北京大学人民医院风湿免疫科， 北京 100044)



·专家笔谈·

重视临床前期类风湿关节炎

苏 茵△，朱华群

(北京大学人民医院风湿免疫科， 北京 100044)

关节炎，类风湿；临床前期；类风湿因子

近年来“临床前期”类风湿关节炎(preclinical rheumatoid arthritis, pre-RA)越来越受到关注，早期认识、及时治疗并阻止病情进展成为类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)治疗策略的重中之重。RA的发展是一个多重打击导致机体发生病理生理改变的过程，受到的打击越多，类风湿关节炎发病的风险越大。RA的发病分为几个阶段，包括RA相关遗传风险因素阶段、RA相关环境因素阶段、RA相关的免疫紊乱阶段以及临床关节炎症状阶段，其中免疫紊乱是RA病理生理学改变的“高峰”时期，因此认为，从疾病开始到出现临床关节炎之前的病程为RA的“早期病程”或“临床前期”(pre-RA)，干预“临床前期”会比干预诊断明确的RA对于阻止病变进展可能更为有效，因此，如何定义pre-RA、怎样在pre-RA中识别具有RA高风险的人群受到广泛关注。

1 pre-RA概念的提出

20年前有学者提出了RA的发病过程可能先于临床出现关节炎症状这一概念，当时芬兰和冰岛学者首次在RA临床前期患者的血清中检测到类风湿因子(rheumatoid factor，RF)，此后发现了越来越多RA相关的自身抗体，其中包括RA特异性较高的抗环瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗体等，来自印度及英国的大型纵向研究提示，在RA高危人群及多个家系人群中，RF是临床前期提示发展为RA的危险因素，这种风险与RF水平相并行[1-2]，初步形成了目前称为pre-RA的基础理论。

许多不同的术语用于描述RA临床前期，包括“pre-RA”、“临床前RA”和“非常早期RA”。为了统一术语，2012年欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)RA风险因素研究小组提出了RA临床前期和临床阶段的概念，认为RA的发生和发展由6个阶段构成，包括RA相关遗传风险因素阶段(A)、RA相关环境因素阶段(B)、RA相关系统性自身免疫阶段(C)、无临床关节炎症状阶段(D)、未分化关节炎阶段(E)及分类诊断RA阶段；同时强调，RA的发展并非需要经历所有的步骤，各个阶段也不需要顺序发生，此外，两个阶段也可以重叠在一起。研究小组还推荐将具有RA相关遗传风险因素阶段、RA相关环境风险因素阶段、RA相关系统免疫紊乱阶段及无临床关节炎阶段总称为RA的临床前期，统称为pre-RA，而不是RA[3]。重要的是推荐“pre-RA”一词主要用于回顾性分析，因为若将具有特定遗传风险因素或环境风险因素的个体都贴上pre-RA的标签，将会导致某些可能不会发展为RA的人群被归类为pre-RA。pre-RA与未分化关节炎(unclassified arthritis, UA)不同，pre-RA患者没有关节炎的临床表现，但可以具有RA相关的遗传标志、相关环境危险因素、多种RA特异性自身抗体及无症状的滑膜炎等特征[4]。提出pre-RA概念的优势在于，提供了在一定时间内识别RA危险因素的框架，在临床实践中，提示风湿病学专家应高度关注具有RA高风险的人群，必要时权衡利弊给予早期干预、阻止病变发展、改善患者预后。

2 评估pre-RA中遗传及环境风险

研究显示，我国RA的患病率约为0.28%，但具有RA家族史的人群患RA的风险可增加3～9倍；血清RF阳性的RA患者遗传给下一代的概率约为50%，其一级亲属患病风险可增加3倍[5-6]。某些种族，例如特殊的美洲土著部落，具有显著的RA高风险。目前，已经鉴定出多种RA易感性基因，特别是HLA-DRB1基因的不同等位基因(共同表位)及其第11、13、71和74位的氨基酸解释了大部分HLA-DRB1与RA发病风险密切相关性，占遗传性的12.7%[7-8]。全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)已经确认了超过100个非HLA的RA易感等位基因位点，这些基因位点分别解释了欧洲人和亚洲人的遗传率分别为5.5%和4.7%[7，9-10]。毋庸置疑，遗传相关风险因素在RA的发病中非常重要，在临床工作中要注意询问患者风湿病的家族史，特别是RA的家族史。

此外，多种环境因素，生活和行为方式与RA发病密切相关，其中，吸烟是与RA发病最强相关的危险因素，并与吸烟的数量呈正相关[11-12]。据估计，25%的RA患者和35%血清阳性的RA 患者的发病与吸烟风险相关[13]。此外，与RA发病相关的危险因素还包括受教育水平较低、高出生体重及肥胖，RA发病的保护因素包括中度酒精摄入和母乳喂养，其他因素(如硅尘、溶剂、空气污染、慢性牙周感染及紫外线)也显示与RA的发病相关[14-15]。目前，在尚未明确RA发病的复杂关系中，已证明携带HLA-SE等位基因的吸烟者发展成为抗瓜氨酸化肽抗体(anti-citrullinated peptide antibodies, ACPA)阳性关节炎的风险增加了21倍[15]。值得注意的是，具有上述风险因素的许多个体并不发展为RA或其他自身免疫病，因此，遗传和环境危险因素是RA患病的一个重要过程，但并非必须过程。

3 了解pre-RA与自身免疫反应

多个研究提示，出现临床症状之前RA患者体内已经发生了系统性自身免疫反应，其血清中可以检测到大量IgA 型ACPA抗体，提示RA的始动可能源于黏膜系统。同时，口腔黏膜疾病的患病率在RA患者中也明显增加，患者唾液中可检测到IgA型抗环瓜氨酸多肽抗体，提示口腔黏膜可能发生了局限性ACPA反应[16-17]。口腔Porphorymonasgingivalis菌可通过合成肽酰精氨酸脱氨酶(peptidylargininedeaminase，PPAD)， 使精氨酸瓜氨酸化并产生新型瓜氨酸化抗原表位，打破局部免疫耐受，从而启动RA系统性免疫反应。吸烟与肺部黏膜表面蛋白瓜氨酸化相关；RA的关节滑膜和肺组织中存在相同的瓜氨酸化蛋白[18-19]。最近的证据表明，确诊的RA患者可出现菌群失调，如Lactobacillussalivarius及Prevotellacopri等明显增多[20-21]。然而，目前关于胃肠道菌群失调是RA患病的结果还是触发因素仍有待商榷。以上研究提示，吸烟可促进新型抗原表位的产生，诱导局部或系统性免疫反应，促进RA的发病；胃肠道菌群的失调引起的局部免疫反应可能参与了RA的进展。

RA相关自身抗体可先于RA发病之前的平均5年出现，然而，ACPA预测疾病的灵敏度比较低(25%～37%)， 并且在没有RA家族史而ACPA抗体阳性的个体中，其5年内发展为RA的风险仅约为5%。最近的研究发现，RA患者的健康亲属中，RA相关自身抗体阳性者RA的风险为61%，而自身抗体阴性者患病的风险只有0.4%[22-25]。此外，针对氨基甲酰化蛋白(carbamylated protein, CarP)的自身抗体在RA中的作用受到越来越多的关注，氨酰化蛋白的产物为羟瓜氨酸，与瓜氨酸的结构相似。在血清阳性关节炎患者中抗CarP抗体的水平也明显升高；与ACPA和RF相比，抗CarP抗体阳性的pre-RA进展为RA的窗口期明显缩短,同时，抗CarP抗体对RA诊断的特异性更高[26]。

此外，急性期反应物、细胞因子及趋化因子在pre-RA期可能已经升高。在RA起病前4～5年，血清中C-反应蛋白可以明显升高,肿瘤坏死因子-α、白介素6、干扰素、趋化因子及集落刺激因子等在RA前期也均已显著升高，提示在RA起病的前期，系统性炎症反应便已启动。

4 认识pre-RA的临床特征

家族史、遗传因素及环境因素相结合可以预测RA的发生风险。新发病的炎性关节炎患者的关节疼痛是先于关节肿胀出现，据RA患者回忆，诊断RA之前关节疼痛的严重程度，通常与关节僵硬、刺痛或烧灼感相伴随；关节疼痛的部位不定，常见累及手指关节[27]，但这些症状对于RA诊断和预后的价值有待进一步研究。目前，尚无大规模前瞻性临床研究探讨pre-RA复杂的临床特征，采用炎性关节痛这一术语描述是存在争议的，该术语意味着关节痛是由炎症引起的，但是构成炎性关节痛的科学数据缺乏，因此，至今炎性关节痛没有公认的定义。有资料表明，是否为炎性关节痛与患者的转归明显相关。在无临床症状但ACPA阳性的患者中，发展为RA的绝对风险估计为5.3%或16%[23-24]。但在那些ACPA和/或RF阳性伴有关节痛的患者，中位随访28个月期间，20%患者进展为RA。值得关注的是，ACPA阳性或RF阳性的患者，伴有对称性小关节疼痛和晨僵时，60%的患者发展为RA[28]，尽管研究的样本量较小，但仍然提示，当RA相关自身抗体阳性时，自身抗体及各类症状均有助于识别具有RA危险的患者，然而，在临床症状出现之前，多数患者无法知晓其血清学抗体的情况，因此早期血清学检测尤为重要。

5 重视影像学检查在pre-RA中的意义

影像学检查在早期RA的分类诊断及预后判断中有重要的作用[29]，但在出现关节痛而无关节炎的pre-RA患者中，影像学检查有何意义值得探讨。van de Stadt等[30]研究发现，关节超声检测的异常信号如炎性渗出、灰阶滑膜炎及多普勒血流信号等是关节炎进展的预测因素，然而，超声的异常信号并不代表一定进展为关节炎，应关注超声检查本身的假阳性，超声检查联合其他相关生物标志物将有助于增加关节超声预测RA风险的效力。MRI是早期发现关节病变的另一重要手段，研究发现，在ACPA阳性且伴有关节痛患者中，MRI可检测出小关节滑膜炎症及骨髓水肿，同时，与健康对照相比，ACPA阳性患者腕关节MRI的炎症评分更高[31]。Gent等[32]发现，ACPA阳性且出现关节痛患者中，约93%出现异常的MRI信号，而在血清阴性关节痛患者中，MRI也可能出现炎症信号；此外，在正常老年人群中MRI也可能出现异常信号，提示MRI预测关节炎的特异性有限。

在无关节炎症状的患者中，影像学显示的滑膜炎仅显示临床可疑的关节炎，影像学异常对临床关节炎风险预测的价值尚不明确。此外，在关节痛发展为关节炎的进程中，影像学是否改变及如何改变尚不清楚，因此，不可将影像学提示关节炎的意义等同于临床关节炎。

6 关注pre-RA干预的利与弊

在pre-RA中识别具有RA的风险的个体有益于RA的早期诊断及预后改善。目前，最肯定的干预手段是尽早改善或降低已经认识的可控的RA危险因素，例如及早戒烟、减轻体重、调整口腔及肠道的菌群失衡和及时治疗慢性感染等。虽然有关药物干预的首次随机预防临床试验得出了阴性结果[33-34]，但更多的针对自身抗体阳性关节痛患者临床试验正在进行中，一旦掌握了有效干预的资料，干预策略将需要依据成本效益和对具有高风险受试者的效力制定。对于出现系统性免疫失调及影像学异常的pre-RA，通常建议给予积极的干预，然而如何干预目前尚无定论。此外，药物选择尚存在争论，如果单独使用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作为起始治疗可能会错过干预的最佳时机而导致持续性滑膜炎，但早期使用改变病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)可能引起不必要的不良反应。最近的一项有关RA预防策略的回顾性研究提示，是否接受预防性干预将取决于治疗效果和严重不良事件的风险，在干预过程中应注意潜在的治疗损害，只有当干预可以达到效益大于损害时，干预才有价值[35]。因此，对于伴有RA高风险的个体，有必要进行风险沟通研究以及连续的临床干预研究。

7 展望pre-RA的研究热点

认识pre-RA，评估RA发病的高风险因素，对于RA的早期诊断及治疗有重要意义。在临床实践中，关注新发关节疼痛或晨僵患者，了解其RA或风湿病的家族史,吸烟、酗酒等不良生活方式，及时检测血清中RA相关自身抗体，必要时采用关节超声及MRI等手段评价是否存在无痛性滑膜炎，探讨RA风险因素综合评分的价值，早期识别具有RA高风险的患者，权衡利与弊，准确地干预pre-RA的进展；积极探索RA的预防性治疗方案是未来的研究热点。

[1]Del Puente A, Knowler WC, Pettitt DJ, et al. The incidence of rheumatoid arthritis is predicted by rheumatoid factor titer in a longitudinal population study [J]. Arthritis Rheum, 1988, 31(10): 1239-1244.

[2]Walker DJ, Pound JD, Griffiths ID, et al. Rheumatoid factor tests in the diagnosis and prediction of rheumatoid arthritis [J]. Ann Rheum Dis, 1986, 45(8): 684-690.

[3]Gerlag DM, Raza K, van Baarsen LG, et al. EULAR recommendations for terminology and research in individuals at risk of rheumatoid arthritis: report from the study group for risk factors for rheumatoid arthritis [J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(5): 638-641.

[4]Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis [J]. Lancet, 2016, 388(10055): 2023-2038.

[5]Li R, Sun J, Ren LM, et al. Epidemiology of eight common rheumatic diseases in China: a large-scale cross-sectional survey in Beijing [J]. Rheumatology (Oxford), 2012, 51(4): 721-729.

[6]Frisell T, Holmqvist M, Kallberg H, et al. Familial risks and he-ritability of rheumatoid arthritis: role of rheumatoid factor/anti-citrullinated protein antibody status, number and type of affected re-latives, sex, and age [J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(11): 2773-2782.

[7]Okada Y, Wu D, Trynka G, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery [J]. Nature, 2014, 506(7488): 376-381.

[8]Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl EA, et al. Five amino acids in three HLA proteins explains most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis [J]. Nat Genet, 2012, 44(3): 291-296.

[9]Eyre S, Bowes J, Diogo D, et al. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis [J]. Nat Genet, 2012, 44(12): 1336-1340.

[10]Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, et al. Impact of smo-king as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(1): 70-81.

[11]Mikuls TR, Sayles H, Yu F, et al. Associations of cigarette smoking with rheumatoid arthritis in African Americans [J]. Arthritis Rheum, 2010, 62(12): 3560-3568.

[12]Kallberg H, Ding B, Padyukov L et al.Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis: estimations of risks after various exposures to cigarette smoke [J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(3): 508-511.

[13]Karlson EW, Deane K.Environmental and gene-environment interactions and risk of rheumatoid arthritis [J]. Rheum Dis Clin North Am, 2012, 38(2): 405-426.

[14]Lahiri M, Morgan C, Symmons DP, et al. Modifiable risk factors for RA: prevention, better than cure [J]. Rheumatology, 2012, 51(3): 499-512.

[15]Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens mo-dified by citrullination [J]. Arthritis Rheum, 2006, 54(1): 38-46

[16]Scher JU, Ubeda C, Equinda M, et al. Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(10): 3083-3094.

[17]Svard A, Kastbom A, Sommarin Y, et al. Salivary IgA antibodies to cyclic citrullinated peptides (CCP) in rheumatoid arthritis [J]. Immunobiology, 2013, 218(2): 232

[18]McGraw WT, Potempa J, Farley D, et al. Purification, charac-terization, and sequence analysis of a potential virulence factor from porphyromonasgingivalis, peptidylargininedeiminase [J]. Infect Immun, 1999, 67(7): 3248-3256.

[19]Ytterberg AJ, Joshua V, Reynisdottir G, et al. Shared immunological targets in the lungs and joints of patients with rheumatoid arthritis: identification and validation. Annals of the rheumatic diseases [J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(9): 1772-1777.

[20]Wu HJ, Ivanov II, Darce J, et al. Gut-residing segmentedfilamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells [J]. Immunity, 2010, 32(6): 815-827.

[21]Zhang X, Zhang D, Jia H, et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment [J]. Nat Med, 2015, 21(8): 895-905.

[22]Ramos-Remus C, Castillo-Ortiz JD, Aguilar-Lozano L, et al. Autoantibodies in prediction of the development of rheumatoid arthritis among healthy relatives of patients with the disease [J]. Arthritis Rheum, 2015, 67(11): 2837-2844.

[23]Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW,et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors [J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(2): 380-386.

[24]Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E,et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum, 2003, 48(10): 2741-2749.

[25]Sun J, Zhang Y, Liu L, et al. Diagnostic accuracy of combined tests of anti cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis: a meta-analysis [J]. Clin Exp Rheum, 2014, 32(1): 11-21.

[26]Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW,et al. Anti-carbamylated protein antibodies are present in arthralgia patients and predict the development of rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum. 2013, 65(4): 911-915.

[27]Stack RJ, van Tuyl LH, Sloots M, et al. Symptom complexes in patients with seropositive arthralgia and in patients newly diagnosed with rheumatoid arthritis: qualitative exploration of symptom deve-lopment [J]. Rheumatology (Oxford). 2014, 53(9): 1646-1653.

[28]Bos WH, Wolbink GJ, Boers MTijhuis GJ, et al. Arthritis deve-lopment in patients with arthralgia is strongly associated with anticitrullinated protein antibody status: a prospective cohort study [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(3): 490-494.

[29]Li R, Liu X, Ye H, et al. Magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis: a multicenter, prospective study [J]. Clin Rheum, 2016, 35(2): 303-308.

[30]van de Stadt LA, Witte BI, Bos WH,et al. A prediction rule for the development of arthritis in seropositive arthralgia patients [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(12): 1920-1926.

[31]Krabben A, Stomp W, van der Heijde DM,et al. MRI of hand and foot joints of patients with anticitrullinated peptide antibody positive arthralgia without clinical arthritis [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(9): 1540-1544.

[32]Gent YY, Ter Wee MM, Ahmadi N,et al. Three-year clinical outcome following baseline magnetic resonance imaging in anti-citrullinated protein antibody-positive arthralgia patients: an exploratory study [J]. Arthritis Rheum, 2014, 66(10): 2909-2910.

[33]Karlson EW, Shadick NA, Cook NR, et al. Vitamin E in the primary prevention of rheumatoid arthritis: the women’s health study [J]. Arthritis Rheum, 2008, 59(11): 1589-1595.

[34]Bos WH, Dijkmans BA, Boers M, et al. Effect of dexamethasone on autoantibody levels and arthritis development in patients with arthralgia: a randomised trial [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69: 571-574.

[35]Finckh A, Escher M, Liang MH， et al. Preventive treatments for rheumatoid arthritis: issues regarding patient preferences [J]. Curr Rheumatol Rep, 2016, 18(8): 51

(2016-10-19收稿)

(本文编辑：王 蕾)

R593.2

A

1671-167X(2016)06-0929-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.001

时间：2016-11-25 16：27：04

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161125.1627.004.html

△ Corresponding author’s e-mail, suyin0921@163.com