转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展

周莉 崔传亮 郭军

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转移性肾癌免疫治疗临床研究新进展

周莉 崔传亮 郭军

郭军教授，主任医师，博士生导师。现任北京大学肿瘤医院暨北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，肾癌黑色素瘤内科主任。担任中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、黑色素瘤专家委员会主任委员和肾癌专家委员会主任委员，亚洲黑色素瘤联盟主席，国际黑色素瘤专家委员会委员，国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席，国际黑色素瘤监督委员会委员，黑色素瘤国际基金会（MIF）海外咨询顾问。兼任《中国黑色素瘤诊治指南》及《中国肾癌诊治指南》编写组组长。曾获得北京市科技进步二等奖，中国抗癌协会科技进步二等奖，中华医学会科技三等奖。成立中国首家黑色素瘤和晚期泌尿系肿瘤中心，致力于中国黑色素瘤的流行病学、基因组学、辅助治疗和晚期个体化治疗的研究。成立全国多中心黑色素瘤的基础和临床研究平台，并开展多项转化性研究。在国际著名医学期刊上发表论著30余篇，承担国家“973”项目和国家自然科学基金面上项目等多项基金课题。

肾癌是泌尿系统常见的恶性实体肿瘤，其发病率逐年递增。对于早期肾癌，手术仍是最主要的治疗手段。而对于转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC），需要以内科为主的多学科综合治疗，从而最大限度改善患者的生存期。过去十年间，多种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和mTOR抑制剂已获得批准用于mRCC的治疗，极大改善了患者的预后，但近年来应用上述药物带来的治疗获益已到达一个平台期，几乎所有患者最终出现耐药。随着新的免疫治疗的发展，免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡受体（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂在转移性肾癌中取得显著疗效，进一步延长患者的生存期。与单药治疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗或抗VEGF等靶向治疗可减少肿瘤诱导的免疫耐受，有望进一步改善预后。

转移性肾癌 免疫治疗 免疫检查点抑制剂 预后

自20世纪80年代起，以细胞因子为基础的免疫治疗，包括干扰素α和白介素2，已经开始用于转移性肾细胞癌的治疗。但对较多患者而言，这些药物无法达到持续的临床获益且不良作用明显，因而应用较少。

在过去的十年间，以血管内皮生长因子（vascu⁃lar endothelial growth factor，VEGF）和mTOR通路为靶点的靶向治疗极大改善了转移性肾细胞癌患者的预后［1-2］，尽管生存期得到延长，但几乎所有患者均对VEGF和mTOR为靶点的治疗出现耐药。因此，需要研究新的治疗策略来克服耐药以获得持续的疗效。对抗肿瘤免疫认识的加深带来新的免疫治疗药物的发展。程序性死亡受体（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂在转移性肾细胞癌的治疗中取得显著疗效。nivolumab是一个针对PD-1的全人源化的IgG4单克隆抗体。早期试验数据证明在转移性肾癌患者中，其客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%～27%，总生存期（overall survival，OS）超过2年［3］。在nivolumab与依维莫司对照的Ⅲ期试验中，OS进一步得到改善（25.0个月vs.19.6个月，P=0.002）（Checkmate 025）［4］。这些数据标志着免疫治疗第一次在转移性肾细胞癌中体现出生存优势。Mcdermott等［5］以PD-L1为靶点的Fc区域的全人源化单克隆抗体，也在转移性肾细胞癌中进行了临床试验。在一项探索安全性和有效性的Ⅰ期研究中，入组70例转移性肾细胞癌患者，ORR为15%，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为5.6个月。一项Ⅱ期试验已完成招募，对比atezolizumab单药，atezolizumab联合贝伐珠单抗以及舒尼替尼单药。此外atezolizumab联合贝伐珠单抗对照舒尼替尼的Ⅲ期试验正在患者招募中。

基于检查点抑制剂单药治疗的效果显著，PD-1/ PD-L1抑制剂与其他免疫检查点抑制剂或血管生成抑制剂的联合治疗策略的研究也正在进行中。与单药治疗相比，联合治疗可能进一步改善生存［6］。

1 PD-1/PD-L1阻断联合其他免疫检查点抑制剂

由于肿瘤免疫反应多变的性质以及多种免疫检查点调节的复杂性，联合免疫治疗策略对于临床获益最大化是合理的。对于获得性免疫的调节，PD-1和CTLA-4似乎起着相辅又不同的作用。CTLA-4在T细胞激活早期表达，上调抑制性T细胞功能，而PD-1则导致T细胞失能及损耗。临床前数据表明PD-1和CTLA-4受体阻断剂联合可增加效应性T细胞、减少调节性T细胞的浸润，增加IFN-γ生成，从而增加抗肿瘤活性［7］。

一项Ⅰ期研究评估不同剂量的nivolumab和ipili⁃mumab（CTLA-4的全人源化IgG1单抗）联合用药给予44例转移性肾细胞癌患者（nivolumab 3 mg/kg+ipil⁃imumab 1 mg/kg每3周×4 vs.nivolumab 1 mg/kg+ipili⁃mumab 3 mg/kg每3周×4，继之持续nivolumab 3 mg/kg每2周）［8］。全部患者均有透明细胞成分，80%患者既往接受过全身治疗。18%患者因治疗相关不良反应停止治疗，包括肺炎、腹泻、淀粉酶/脂肪酶升高以及谷丙转氨酶升高。两个治疗组的ORR均为45%，80%患者有持续效应，其不良反应可控。对转移性肾细胞癌的抗肿瘤活性比既往报道的nivolumab或ipili⁃mumab单药看上去更强。其他联合免疫治疗的临床试验正在进行中。

2 PD-1/PD-L1阻断联合抗VEGF药物

在骨髓生成中，肿瘤可诱导髓系来源抑制性细胞（MDSCs）聚集，直接损害效应性T细胞功能，并通过调节性T细胞间接影响效应性T细胞［9］。MDSCs降低T细胞对肿瘤抗原的敏感性，临床上有望通过免疫治疗使其耗竭。VEGF与MDSCs的生成和调节相关，研究证明舒尼替尼可通过减少MDSCs逆转肿瘤诱导的免疫抑制，与效应性T细胞功能的改善、T细胞γ干扰素的生成以及调节性T细胞数量下降相关［10］。

其他VEGF抑制剂可以通过诱导自噬和抑制肿瘤相关的巨噬细胞激活增强免疫，这与肾细胞癌肿瘤微血管密度和VEGF水平相关［11］。另外，VEGF被证明可显著影响初级免疫反应诱导中，抗原提呈细胞-树突状细胞的成熟。这导致树突状细胞主要组织相容性复合体Ⅱ的低水平表达以及摄取可溶性抗原的能力下降［12］。VEGF抑制不仅抑制血管生成而且改善抗原递呈潜能，继而支持抗肿瘤免疫的发展。

根据VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用的临床前数据，开展一项转移性肾细胞癌联合用药的Ⅰ期递增剂量研究，nivolumab（2 mg/kg递增至5 mg/kg每3周）联合舒尼替尼（33例患者50 mg/d，持续4周停2周）或帕唑帕尼（22例患者800 mg/d）［13］。舒尼替尼联合治疗组的nivolumab剂量扩增至较高剂量并扩大入组患者，可接受既往未经过治疗的患者。接受niv⁃olumab+舒尼替尼82%的患者以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者观察到3～4级治疗相关的不良反应，总共舒尼替尼组36%的患者和帕唑帕尼组25%的患者因为不良反应终止治疗，帕唑帕尼组因剂量限制性肝毒性终止。舒尼替尼组和帕唑帕尼组的ORR分别为52%和45%。尽管不良反应增加，该研究的有效率明显比任何单药组都高，尤其是很多患者既往曾接受过全身治疗。

另外，atezolizumab联合贝伐珠单抗（atezolizum⁃ab 20 mg/kg+贝伐珠单抗15 mg/kg，每3周）的Ⅰb期研究中入组10例一线治疗的转移性肾细胞癌患者，ORR为40%，40%的患者疾病稳定超过24周［14］。联合用药耐受性良好，所有患者中33%（4/12）出现3～4级不良反应。目前一项atezolizumab联合贝伐珠单抗与atezolizumab联合舒尼替尼对照的Ⅱ期随机试验完成招募，一项联合用药对照舒尼替尼单药的Ⅲ期试验正在招募患者。其他VEGF联合PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究正在进行中。

pembrolizumab-pd-1的人源化单克隆抗体，与抗vegf药物的联合研究也正在进行中。一项Ⅰb期临床研究采用pembrolizumab联合阿西替尼一线治疗进展期肾透明细胞癌。在2015年世界肾癌研讨会上报道，11例确定剂量患者的结果，最大耐受剂量为阿西替尼5 mg·2次/d和pembrolizumab 2 mg/kg，每3周［15］。55%的患者达到客观缓解，其余患者获得稳定。中位随访期7.4个月后，9例患者继续接受治疗。仅1例患者肝功能异常达到3级以上。另外，一项Ⅰ/Ⅱ期pembrolizumab联合帕唑帕尼的临床研究正在进行。Ⅰ期研究20例患者的初步数据在2015年欧洲癌症进展上已报道［16］。联合应用的肝毒性显著，65%（13/20）的患者肝功异常超过3级（全部患者已恢复至1级以下）。全队列中确认的ORR为40%（8/20），其中帕唑帕尼800 mg组为60%，600 mg组为20%。帕唑帕尼800 mg组有1例完全缓解（complete response，CR）。需要探索新的剂量模式来降低联合治疗的肝毒性。

卡博替尼是一个VEGF/MET的双重抑制剂，最近METEOR随机Ⅲ期研究证明其用于一线抗VEGF治疗进展后的患者相比依维莫司具有PFS优势［17］。卡博替尼60 mg/d的mPFS为7.4个月，依维莫司10 mg/d为3.8个月。与依维莫司相比，卡博替尼的进展或死亡率降低了42%，ORR是依维莫司组的4倍（21%vs. 5%）。卡博替尼组（62%）减量更常见于依维莫司组（25%），但因不良事件终止治疗的情况两组类似。截止目前，METEOR针对生存期的中期研究显示卡博替尼组与依维莫司组相比生存期的改善差异具有统计学意义，并且没有显示新的安全问题。这些结果显示卡博替尼是第一个在Ⅲ期转移性肾细胞癌研究中改善ORR、PFS及OS的药物。临床前研究表明MET可以通过调节PD-L1增加肾细胞癌的生存期［18］，卡博替尼联合nivolumab以及ipilimumab的研究正在招募中。

lenvatinib是一个多靶点vegf酪氨酸激酶抑制剂，具有抗fgfr、pdgfr、ret和kit活性。一项Ⅱ期随机开放的临床研究对比lenvatinib 24 mg/d，依维莫司10 mg/ d，以及联合应用（lenvatinib 18 mg/d+依维莫司5 mg/ d）二线治疗转移性肾透明细胞癌的活性［19-20］。len⁃vatinib联合依维莫司与依维莫司相比显著改善PFS和OS（中位PFS 14.6个月vs.5.5个月，P=0.000 5；中位OS 25.5个月vs.15.4个月，P=0.048）。73%的患者在联合治疗组lenvatinib或依维莫司需要减量，依维莫司组仅26%。值得注意的是联合治疗组有20%的3级腹泻发生率，需要对该毒性加以认知及管理。lenvatinib联合pembrolizumab安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中。截至目前，卡博替尼和lenvatinib均获得美国FDA的优先审批。

3 免疫疗法的预测因子

免疫检查点抑制剂治疗的疗效预测因子目前正在研究中。应用PD-L1的免疫组织化学作为疗效预测有许多未解问题，包括不同的抗体、阳性的免疫组化阈值、组织准备和处理、原发灶和转移灶不同的表达水平以及肿瘤和免疫细胞的染色等。

与HER2和BCR-ABL过表达不同，PD-L1过表达不是肿瘤驱动因子而是适应免疫的结果。越来越多的数据表明免疫检查点抑制剂的疗效与PD-L1表达没有相关性［21］。部分PD-L1低表达或不表达的患者获得显著疗效使其无法作为一项独立的预后标记物。对宿主免疫系统和肿瘤微环境的更好认识有助于建立预测模型来阐明哪部分患者可以从这些有希望的治疗手段中获益。

4结语

PD-1通路阻断与靶向治疗或其他免疫药物联合应用可能减少肿瘤诱导的免疫耐受，改善转移性肾细胞癌患者的临床预后。鉴于PD-1/PD-L1抑制剂目前的临床疗效和安全性，联合治疗可能成为转移性肾细胞癌治疗的关键组成部分。目前研究集中于新药、联合治疗以及生物标记物，可能会成为未来转移性肾细胞癌患者治疗的研究主体。

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（2016-07-11收稿）

（2016-09-21修回）

（编辑：孙喜佳 校对：武斌）

Advances in immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma

Li ZHOU,Chuanliang CUI,Jun GUO
Correspondence to:Jun GUO;E-mail:guoj307@126.com

Department of Renal Cancer and Melanoma,Peking University Cancer Hospital and Institute,Beijing 100142,China

Renal cell carcinoma is a common type of urinary solid tumor with increasing incidence.Surgery is the most important therapy for early stage tumors.Multidisciplinary therapy focused on internal medicine improves the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma(mRCC).In the past decade,VEGF and mTOR inhibitors were approved for the treatment of mRCC.These treatments substantially prolonged patient survival.However,the clinical benefits of these agents have reached their limits.Almost each patient eventually developed resistance to VEGF and mTOR targeted therapies.Checkpoint inhibitors,such as PD-1/PD-L1 inhibitors,demonstrated an advantage in terms of the survival of mRCC patients with the development of novel immunotherapy agents.A combination of PD-1/PD-L1 inhibitors and other immunotherapy agents or VEGF-targeted agents may reduce the tumor-induced tolerance of the immune system and improve the prognosis of mRCC as compared with monotherapy.

mRCC,immunotherapy,checkpoint inhibitor,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.810

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科（北京市100142）

郭军guoj307@126.com

周莉专业方向为肿瘤的免疫治疗研究。

E-mail：zhoulilucky@126.com