转移性肾癌术前D-二聚体对靶向治疗的预测意义

李宏蕾 冯国伟 林瑞 张艳辉 姚欣

·临床研究与应用·

转移性肾癌术前D-二聚体对靶向治疗的预测意义

李宏蕾 冯国伟 林瑞 张艳辉 姚欣

目的：回顾性分析减瘤性肾切除术（cytoreductive nephrectomy，CN）术前各项临床指标对于联合靶向治疗的转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者预后的影响。方法：收集1996年1月至2015年6月40例天津医科大学肿瘤医院行CN且术后1年内行靶向药物治疗mRCC患者的临床病理学资料，采用Kaplan-Meier法进行单因素分析，Cox回归模型进行多因素分析。结果：单因素生存分析结果显示，碱性磷酸酶、血小板与淋巴细胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、D-二聚体、T分期、肿瘤转移器官数目、MSKCC危险模型评分均为影响患者总生存期（overall survival,OS）的危险因素（P＜0.005），其中碱性磷酸酶、PLR、NLR、D-二聚体、肿瘤转移器官数目、MSKCC危险模型评分为影响无进展生存期（progression-free survival,PFS）的危险因素（P＜0.005）。Cox回归模型多因素分析结果显示，D-二聚体（P= 0.033）是影响患者OS、PFS的独立因素，同时碱性磷酸酶（P=0.045）、MSKCC危险模型评分（P=0.003）也是影响PFS的独立因素。结论：术前D-二聚体水平是行CN联合靶向治疗mRCC患者的独立预后危险因素。

减瘤性肾切除术 转移性肾癌 预后 D-二聚体 靶向治疗

肾癌是最为常见的肾脏实性肿瘤，近年来发病率逐年上升，大约30%患者初次就诊时已发现远处转移［1-2］，肿瘤的转移是肾癌患者出现肿瘤相关性死亡的主要原因。随着靶向药物的出现，大部分转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者需使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗药物，如舒尼替尼、索拉菲尼等。目前研究显示，减瘤性肾切除术（cytoreductive nephrectomy，CN）联合靶向治疗能够显著提高mRCC患者预后［4］，成为患者最佳选择。一般临床现有的预测治疗效果的风险模型有MSKCC（Me⁃morial Sloan Kettering Cancer Center）及IMDC（Interna⁃tional Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Con⁃sortium）［3］，但其实用性尚未得到认可。

炎症系统反应在mRCC的发生、发展中发挥着重要作用，炎症系统的激活是一种预后不良的标志［5］，术前血常规中一些指标的预后效能得到广泛的重视，有报道血液高凝状态的改变在mRCC中同样拥有预测效能［6］，其中D-二聚体联合纤维蛋白可以用于肾癌的预后预测［7］。本研究旨在回顾性分析mRCC患者临床资料，初步探讨能够预测CN联合靶向治疗疗效的临床病理学指标，验证D-二聚体对于疗效的预后价值。

1 材料与方法

1.1临床资料

收集1996年1月至2015年6月40例天津医科大学肿瘤医院行CN且术后1年内行靶向药物治疗mRCC患者的临床病理学资料，其中男性33例（82.5%）、女性7例（17.5%），平均年龄54岁。随访时间为1.97～242.13个月，中位随访时间为23.85个月，观察指标主要包括性别、白蛋白、腺苷脱氢酶、D-二聚体、血小板、淋巴细胞、血小板与淋巴细胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、病理类型、Fuhrman分期、是否为双肾癌、T分期、靶向治疗药物、MSKCC风险模型、转移器官数目等。

1.2方法

1.2.1分组应用受试者工作特征（receiver operat⁃ing characteristic，ROC）曲线分析D-二聚体临床指标临界值，D-二聚体水平≥临界值定义为高D-二聚体组，D-二聚体水平＜临界值定义为低D-二聚体组。对不同D-二聚体组患者的生存情况进行比较。

1.2.2随访术后患者电话随访截止日期为2016年1月31日。总生存期（overall survival，OS）为开始服用靶向药物日期至死亡日期或随访日期。无进展生存期（progression-free survival，PFS）为开始服用靶向药物日期至疾病进展日期或随访日期。

1.3统计学分析

采用SPSS 17.0版本进行统计学分析。采用Log rank检验进行组间比较，采用Kaplan-Meier法进行单因素分析，并绘制两组患者D-二聚体的生存曲线，采用Cox风险回归模型行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

40例mRCC患者的病理分型为透明细胞癌28例（70.0%），嫌色细胞癌2例（5.0%），乳头状细胞癌2例（5.0%），其他病理类型8例（20.0%）。根据ROC曲线，D-二聚体最佳临界值为1 163 ng/mL，将患者分为高D-二聚体组（7例）和低D-二聚体组（33例），Ka⁃plan-Meier法单因素生存分析结果显示碱性磷酸酶＞5.5 U/L（P=0.034），PLR＞131.83（P=0.043），NLR＞1.80（P=0.013），D-二聚体水平＞1 163 ng/mL（P＜0.001，图1），T分期（P=0.041），肿瘤转移器官数目（P=0.037），MSKCC危险模型评分（P=0.030）均为影响患者OS的危险因素；碱性磷酸酶＞5.5 U/L（P=0.04），PLR＞131.83（P=0.037），NLR＞1.80（P=0.013），D-二聚体水平＞1 163 ng/mL（P＜0.001），肿瘤转移器官数目（P= 0.048），MSKCC危险模型评分（P=0.049）为影响PFS的危险因素（表1）。

采用Cox风险回归模型行多因素分析结果显示，D-二聚体（P=0.033）是影响患者OS、PFS的独立因素，同时碱性磷酸酶（P=0.045）、MSKCC危险模型评分（P=0.003）也是影响PFS的独立因素（表2）。

图1 低D-二聚体组与高D-二聚体组总生存曲线Figure 1Comparison of overall survival between patients with low D-dimer grade and high D-dimer grade

表140 例mRCC患者临床病理特征及影响患者预后的单因素分析Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表140 例mRCC患者临床病理特征及影响患者预后的单因素分析（续表1）Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表140 例mRCC患者临床病理特征及影响患者预后的单因素分析（续表1）Table 1Clinicopathological data and univariate analysis of the prognosis of 40 mRCC patients

表240 例mRCC患者Cox多因素分析Table 2Multivariate analysis of 40 mRCC patients

3 讨论

近年来，随着肾癌的发病率逐年升高，转移成为最大的肿瘤相关性死亡原因，约30%患者首次就诊时出现转移，其中约30%患者选择CN手术。最近的一项15 390例患者的回顾性研究表明CN联合TKI能够改善mRCC患者的OS［4］，目前CN联合TKI已成为mRCC患者最好的治疗选择。本研究目的是探讨该类人群的相关临床病理特征的预测效能。

前期研究发现高NLR水平能导致肾癌患者更差的预后［8］，随着对炎症反应研究的深入，术前炎症相关的检查结果在肿瘤中的预测效能得到越来越多的重视。目前，在mRCC中得到验证的临床常用指标包括C反应蛋白、PLR、血小板、血红蛋白、血清白蛋白及凝血系统相关指标等。Gu等［9］研究发现，血红蛋白联合淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte to mono⁃cyte ratio，LMR）可预测mRCC患者CN术后的生存情况。

本研究通过对mRCC患者CN术前结果的回顾性分析发现，D-二聚体为影响患者预后的独立因素，D-二聚体是最小的纤维蛋白原降解产物，作为纤溶系统的活性标志，治疗前水平的预后预测价值得到越来越多的重视，已有在乳腺癌、宫颈癌［10］等多种肿瘤的预后相关报道。Erdem等［7］在肾癌中证实D-二聚体水平增高预示着更高的Furhman分期及T分期、更易转移及更差的预后。

新生血管的形成是肿瘤进展、转移的一个先决条件，在血管生成过程中血管内皮生长因子（vascu⁃lar endothelial growth factor，VEGF）刺激活化的内皮细胞产生组织因子（tissue factor，TF），而同时TF也是引起外源性凝血的引发产物，从而引起凝血纤溶系统的变化，并且凝血/纤溶系统的激活同时可刺激新生血管生成［11］。与此同时，研究发现VEGF一方面与纤维蛋白原有高度的亲和性，在特异性结合的过程中能够保留内皮细胞的分化功能，在肿瘤细胞生成新生血管同时也在调控着凝血/纤溶系统［12］。另一方面，纤维蛋白（原）在肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板之间充当“桥梁”作用，覆盖血小板的纤维蛋白（原），肿瘤微血栓可在血液流通中帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，进而促进肿瘤转移等［13-14］。因此VEGF在血管生成及凝血/纤溶系统的关系中起到关键的作用，而肾癌是公认的依赖血管生成性肿瘤，所以肾癌的转移及进展与凝血/纤溶系统可能具有密切的关系。D-二聚体作为纤溶系统的标志，其水平的升高，代表着体内纤溶系统的激活，与纤维蛋白原水平升高呈正相关［10］，选择D-二聚体预测CN联合TKI治疗mRCC患者的预后是合理的。

相较于表观遗传学等研究，血液常规检查简单、不需要再进行其他检查，性价比更高，使得术前行血液检查预后的评估方法具有吸引力，并且可在术后治疗、随访过程中监测病情发展。虽然本研究还有一些不足之处，如需要更大的样本量验证，回顾性研究不能进行其他的凝血标记物研究分析等，但凝血/纤溶系统为mRCC患者预后的预测提供了新的方向。因此，探讨凝血/纤溶系统在肿瘤发展中的作用机制，可能为mRCC的治疗提供新的思路。

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（2016-08-31收稿）

（2016-11-02修回）

Prognostic value of preoperative D-dimer in metastatic renal cell carcinoma patients with targeted therapy

Honglei LI,Guowei FENG,Rui LIN,Yanhui ZHANG,Xin YAO
Correspondence to:Xin YAO;E-mail:yaoxin1969@hotmall.com

Department of Genitourinary Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Objective:To evaluate cytoreductive nephrectomy pre-operative variables for examining their prognostic value in metastatic renal cell carcinoma(mRCC)patients with targeted therapy.Methods:This retrospective study reviewed the clinicopathological data of 40 patients who underwent cytoreductive nephrectomy surgery followed by targeted therapy within one year in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 1996 and June 2015.Kaplan-Meier method was adopted for single factor analysis,and Cox regression model was used for multivariate analysis.Results:Univariate analysis showed that alkaline phosphatase,platelet lymphocyte ratio(PLR),neutrophil lymphocyte ratio(NLR),D-dimer,high T stage,a larger number of tumor metastasis organ,and MSKCC high score are significantly correlated with poor overall survival(OS)(P＜0.005).Alkaline phosphatase,PLR,NLR,D-dimer,a larger number of tumor metastasis organ,and MSKCC high score are significantly correlated with poor progression-free survival(PFS)(P＜0.005).Multivariate regression analysis showed that D-dimer predicts poor survival outcomes and is an effective independent prognostic factor in OS and PFS(P=0.033).Alkaline phosphatase and MSKCC hazard model are independent prognostic factors in PFS(P=0.045 and P=0.003,respectively).Conclusion:Pre-operation D-dimer can be considered as an independent risk factor in mRCC patients with targeted therapy.

cytoreductive nephrectomy,metastatic renal cell carcinoma,prognosis,D-dimer,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.025

天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

姚欣yaoxin1969@hotmall.com

李宏蕾专业方向为泌尿系统恶性肿瘤研究。

E-mail：1026414866@qq.com