注重风险管理 强调主体责任
—— 解读《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关

文 | 韩 鹏

为深化行政审批制度改革，加快政府职能转变，根据国务院行政审批制度改革工作领导小组办公室《2015年拟取消、下放的行政审批事项计划》精神，贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发（2015 ）44号）的工作部署，进一步简化药品审批程序，8月10日，国家食品药品监管总局（CFDA）发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。

充分调研 试水药品审评审批制度改革

为了推进药品审评审批制度改革，国家食品药品监管总局在全面修订《药品注册管理办法》的基础上，在进一步下放注册审批权和取消药用辅料和药包材行政许可的前提下，优化审批审评制度，加强关联审评，充分借鉴美欧等国家实施原辅材料主控文件（Drug Master Files, DMF）制度的先进经验，针对目前监管存在的突出问题，以药用辅料和药包材为试点，旨在设计一套“按风险分级分类管理”的制度，包括关联审评、公开公示、检查溯源等具体措施，并结合我国国情和监管资源配置，先实施关联审评审批再逐步过渡到备案制。

为做好药包材和药用辅料取消注册审批、转为关联审评审批的准备工作，总局药品化妆品注册管理司先后委托中国药科大学和沈阳药科大学就国外药用辅料监管制度以及我国药包材、药用辅料风险管理和监管模式开展课题研究。课题研究不仅对美国和欧盟的监管模式进行实地考察，更深入调研我国药包材、药用辅料产业现状和面临的实际困难。期间，药化司多次组织药品审评中心、中检院、药典委借鉴国外药包材和药用辅料监管方式，深入探讨我国关联审评审批模式、资料要求、工作流程、后续监管措施以及过渡衔接工作。同时，也听取了中国医药包装协会、国际药用辅料协会关于美国、欧盟药包材和药用辅料监管模式的介绍，以及对我国实行关联审批模式的建议。

基于前期的研究，2016年5月12日，总局发布了《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）》，并向社会公开征求意见， 截止日期为2016年5月底。在此时间内，收到9个地方药监局、5个相关行业协会、55家医药研发和生产企业及相关专家提出的共357条意见。其中大部分有代表性的意见予以采纳吸收，意见主要集中在关联审评审批的范围、申报主体与形式、关联审评审批与信息公开、现场核查与检测、变更以及过渡期执行几大方面。

国家食品药品监管总局还采取多种方式听取药包材药用辅料企业、制剂企业、行业协会、有关部门的意见。分别于5月和6月通过座谈会的形式，听取并征求药品审评中心、中检院、药典委、省级食品药品监管部门代表、业界专家学者的观点和建议，药包材、药用辅料和制剂企业代表实际问题和意见，在此基础上对公告内容进行了进一步完善。

借鉴经验 强调制剂企业主体责任

之前，我国的药用原辅材料多采用生产许可和产品注册管理模式，但这种“重审批，轻监管”的方式已不适应医药行业发展需求。部分药品制剂企业在选择药用原辅材料时缺乏主体责任人意识，当出现药品质量问题时，药品监管部门、制剂生产企业和药用原辅材料生产企业之间责任不清。

近年来，一些国家对于药包材、药用辅料的先进管理经验更加强调制剂企业的主体责任，值得我们学习和借鉴。美国于1989年9月发布药品主控文件（Drug Master Files，DMF）指南并沿用至今；欧盟1993年首次发布活性物质ASMF指南，并于2004年进行了局部修订；日本药用原辅料MF（主文件）登记制度始于2005年4月日本《药事法》的修订，在此之前，日本重要药用原辅料采用与我国类似的许可管理。日本药用原辅料MF登记制度继承了欧美DMF制度的基本管理方式，但某些具体管理措施的设计更加科学，且采取了有效的过渡管理。

药用原辅材料DMF制度是美国FDA对药用原料药、辅料、药包材等实施登记管理的一种模式。这种模式实质是一种技术文件管理系统，药用原辅材料生产企业将企业及其产品信息和相关技术资料提交药品监管部门，用于药品制剂的注册、生产及其监管等各个过程。既可有效保护生产商关于产品的知识产权，同时确保足够的信息得到FDA审核，以支持药品制剂的申报（IND/NDA/ANDA等）。其主要特点包括：备案资料申报自愿，也可由制剂企业申报产品时提交；不单独对备案信息实施审查和批准，制剂关联审评时进行技术审评，可节约审评资源，提高审评效率；对药品研制和生产的检查可以延伸到制剂企业所用原辅材料的生产企业；强调制剂生产企业是所选用辅料和药包材质量的责任主体。

这些经验都在新颁布的公告中予以体现。但该制度的建立还需要进一步强化药品生产企业的供应商审计责任和能力，同时基于企业诚信自律以及完善的企业质量管理体系的支撑。

总体来看，关联审评审批制度更有利于调动行业的积极性、能动性，促进创新，有利于通过市场机制而不是监管手段调节。在社会进步、行业发展的过程中，无论是监管方、原辅料包材供应商，还是药品生产企业，都需要练好内功，为确保公众用药安全而共同努力。

亮点多多 科学管理并设置合理过渡

从《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》中可以看出，此关联审评审批制度亮点多多，监管部门对于药包材、药用辅料的管理更加科学合理，并充分考虑了行业实际情况，设置合理的过渡期。

1．总体简化了药品审批程序。将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。按照“用到再报”的原则，实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审评审批并对外主动公布关联审评审批的相关信息。

2．按照风险管理、分级分类的原则科学管理。进一步根据药包材和药用辅料自身风险和使用风险的原则，明确高风险药包材和药用辅料的范围，并据此区分申报资料要求。对于公告要求的高风险药包材和药用辅料，其生产企业在关联申报时，应提交《药包材和药用辅料研制情况申报表》申请现场核查，并应在所在省检验机构进行检验。对于非高风险的药包材和药用辅料，可提供三批产品的自检报告书，药审中心在技术审评期间可基于风险评估要求开展现场核查。

3．明确关联审评审批的申报主体与形式。按照“用到再报”的原则，药包材、药用辅料与制剂临床/上市申请关联申报，鼓励制剂申请人作为药包材和药用辅料的资料申报主体进行制剂的临床和生产申报，但同时允许药包材和药用辅料生产企业也可根据其被使用到的制剂产品，单独提交药包材和药用辅料的资料支持制剂产品注册审评，可在制剂申报受理后，通过制剂产品受理号关联制剂申请受理，直接向所在省食品药品监督管理局进行资料提交。经关联审评后的药包材和药用辅料用于其它药品临床或生产申请时，可提供该药包材和药用辅料的受理号，无需重复提供相关资料。

4．明确药品生产企业及药用辅料和药包材企业的质量责任。药品注册申请人应确保所使用药包材和药用辅料符合药用要求；应加强供应商审计；应及时掌握变更情况，并对若发生影响产品质量的变更时，应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门提交资料。药包材和药用辅料生产企业应对产品质量负责；应在满足相应生产质量管理规范要求的生产环境下组织生产；应配合药品注册申请人开展供应商审计。

5．充分考虑历史情况，设置合理的过渡期。在认可既往批准历史，即原批准制剂的药包材和药用辅料的前提下，对于新关联申报设立过渡期至2017年12月31日。药包材和药用辅料的批准证明文件在有效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用或用于其它药品临床或生产申请。自2018年1月1日起, 用于其它药品临床或生产申请时，应按公告要求进行关联申报，递交新的申报资料。在已批准上市药品中使用但未取得批准证明性文件的辅料，可继续在原药品中使用。如用于其它药品临床或生产申请时，应按公告要求进行关联申报，递交新的申报资料。

这些措施既有利于原批准制剂及其使用辅料、药包材不受公告影响，也鼓励辅料和包材在新制剂产品中的开发使用，有利于平稳过渡。总体来看，关联审评审批制度更有利于调动行业的积极性、能动性，促进创新，有利于通过市场机制而不是监管手段调节。在社会进步、行业发展的过程中，无论是监管方、原辅料包材供应商，还是药品生产企业，都需要练好内功，为确保公众用药安全而共同努力。