丙戊酸钠预防重型颅脑损伤患者术后发生癫痫的临床研究

王 勇，景兆德，周文江，韩晓明，徐步轩，柴 峰，邵文泽，刘晓艳

1.甘肃酒泉市人民医院神经外科，酒泉 735000；2.甘肃酒泉市人民医院心内科，酒泉 735000

丙戊酸钠预防重型颅脑损伤患者术后发生癫痫的临床研究

王 勇1，景兆德1，周文江1，韩晓明1，徐步轩1，柴 峰1，邵文泽1，刘晓艳2

1.甘肃酒泉市人民医院神经外科，酒泉 735000；2.甘肃酒泉市人民医院心内科，酒泉 735000

目的 探究并分析丙戊酸钠对重型颅脑损伤患者术后发生癫痫的预防作用。方法 选取2014年—2015年收治的重型颅脑损伤患者60例，按照随机数字表法将其平均分为观察组和对照组，每组30例。观察组患者术前给予丙戊酸钠治疗，而对照组患者未给予丙戊酸钠。于手术前、后对患者进行神经认知功能测评，观察并分析检验结果。结果 经秩和检验，两组患者术后癫痫发生情况差异显著（u=2.35，P＜0.05），观察组仅有1例发生局灶性发作，对照组以大发作为主，且总发生率显著低于对照组（χ2=4.21，P＜0.05），具有统计学意义。两组患者手术前、后MoCA得分组间、组间多时间点、多时间点比较差异具有统计学意义（F=11.535，P=0.001、F=5.835，P=0.02、F= 4.921，P=0.03），随着时间推移，两组患者认知功能均有明显改善，但术后3个月观察组患者MoCA得分明显高于对照组（P＜0.05）。随访过程中，术后3d内，观察组患者腹泻1例，恶心呕吐2例，头痛2例，随后3个月的随访中未见血小板严重减少以及胰腺炎和急性肝坏死发生，与对照组患者相比无显著差异（P＞0.05）。结论 对于重症颅脑损伤患者，术前给予丙戊酸钠能有效预防癫痫的发生，并减少术后患者神经认知功能下降，值得临床推广。

丙戊酸钠；颅脑损伤；癫痫；认知功能

创伤性癫痫是指颅脑损伤后发生的排除其他原因引起的癫痫发作，是颅脑损伤的常见并发症之一，由神经元异常放电引起[1-2]。常见的引起创伤性癫痫的原因主要有车祸、打击、坠落伤，尤其是车祸等重大打击引起的重型颅脑损伤。有研究报道，重型颅脑损伤术后癫痫发生率可高达25%左右，可能与巨大颅脑损伤引起的神经元放电有关[3-4]，同时，颅脑手术给患者带来的打击也是引起术后癫痫的重要因素。癫痫不仅严重影响患者术后恢复，而且长期持续的癫痫发作可能会影响患者认知功能，从而降低患者术后生活质量。有学者提出，对于严重癫痫患者可预防性使用抗癫痫药物，以减少术后癫痫的发生率[5-7]。卡马西平是常见的抗癫痫药物，对于癫痫大发作以及小发作均有良好的效果，但对典型或不典型失神发作、肌阵孪或失神张力发作无效，在一定程度上影响其治疗效果。丙戊酸钠作为一线的广谱抗癫痫药，对多种原因引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用，比如小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫等。但临床探究丙戊酸钠预防性应用于重型颅脑损伤的患者的研究较少。为此，对60名重型颅脑损伤患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取甘肃酒泉市人民医院自2014年2月—2015年2月收治的新诊癫痫患者60例，按照随机数字表法将其平均分为观察组和对照组，每组30例。其中对照组患者男20例，女29例，年龄在21～72岁之间，平均年龄为（44.6±8.6）岁，其中蛛网膜下腔出血者20例，硬膜外血肿者11例，硬膜外血肿者7例，脑室内出血者4例，开放性颅脑损伤者6例，弥漫性轴索损伤者2例，GCS评分在8～13分之间，平均GCS评分为（10.2±2.3）分；观察组患者男性22例，女性28例，年龄在14～65岁之间，平均年龄为（34.9± 8.4）岁；其中蛛网膜下腔出血者19例，硬膜外血肿者11例，硬膜外血肿者9例，脑室内出血者3例，开放性颅脑损伤者5例，弥漫性轴索损伤者3例，GCS评分在8～14分之间，平均GCS评分为（10.1±2.2）分。入选标准：无癫痫病史及家族史；无精神病史，3个月内未服用抗癫痫以及精神刺激类药物；经临床确诊为癫痫；无内分泌系统疾病，生长发育正常，日常活动量正常。排除标准：本身有严重呼吸、循环系统疾病，或患有其他原因引起的神经系统病变；有严重自杀企图及行为冲动者；物质滥用或依赖者患者；对本研究所用药物过敏者；因各种原因随访失败或者无法完成本实验包含测评表。癫痫的诊断和分类依据1989年国际抗癫痫联盟关于癫痫和癫痫综合征的分类标准[8]，并且各组患者性别、年龄、病程等均无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会同意，患者及家属知情并同意。

1.2 方法

观察组患者给予丙戊酸钠片每日按体重15mg/kg或每日600～1 200mg分2～3次服。开始时按5～10mg/kg，一周后递增，至能控制发作为止。若2周后症状无明显改善，则改用丙戊酸钠缓释片（德巴金，江苏恒瑞医药股份有限公司，批号210235h26）预防癫痫发作，用法：口服丙戊酸钠缓释片0.5 g/d。若无癫痫发作，4周后减少用量0.2 g/d，持续2周后，再次递减为0.1 g/d，持续2周后减少用量为0.05 g/d，连续两周后停药。对所有患者进行随访1年，包括门诊随访以及电话随访。对比两组病例伤后癫痫的发生和癫痫发作类型，并对其进行神经认知功能测评。治疗前、后检查肝功能、血常规、电解质等。若有严重不良反应立即停药。

1.3 观察指标

收集患者一般资料（包括年龄、性别、婚姻状况、病史、家族史等）以对患者进行筛选。治疗前、后对患者进行蒙特利尔认知功能评定量表（MoCA）评估，其中包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个方面的11个检查项目，总分30分，26分以上属于正常。观察并记录两组患者癫痫以及不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

以SPSS 21.0进行数据统计分析。经统计分析，所得数据均符合正态分布。因此，计量资料以±s表示，并进行t检验；计数资料则进行χ2检验。P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者癫痫发生情况比较

经秩和检验，两组患者术后癫痫发生情况差异显著（u=2.35，P＜0.05），观察组仅有1例发生局灶性发作，对照组以大发作为主，且总发生率显著低于对照组，差异具有显著性（χ2=4.21，P＜0.05），见表1。

表1 两组患者癫痫发生情况比较Tab.1 Comparison of occurrence of epilepsy between two groups

2.2 两组患者治疗前后MoCA得分情况比较

手术前、后MoCA得分比较差异具有统计学意义（F=11.535，P=0.001、F=5.835，P=0.02、F=4.921，P=0.03），随着时间推移，两组患者认知功能均有明显改善，但术后12m in观察组患者MoCA得分显著高于对照组（P＜0.05），具有统计学意义，见表2。

表2 两组患者手术前、后M oCA得分情况比较(±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between two groups before and after operation(±s)

表2 两组患者手术前、后M oCA得分情况比较(±s)Tab.2 Comparison of MoCA scores between two groups before and after operation(±s)

注：（1）表示与对照组比较，P＜0.05；（2）表示与治疗前比较，P＜0.05

组别MoCA得分情况治疗前20.85±4.36 20.76±4.54观察组对照组组间多时间点组间·多时间点例数30 30术后1m in 22.26±4.56(1)(2)21.06±4.72(2)术后6m in 24.26±4.38(1)(2)21.27±4.23(2)术后12m in 25.24±4.68(1)(2)22.23±4.52(2)F=11.523，P=0.001 F=5.825，P=0.022 F=4.931，P=0.035

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

随访过程中，术后1个月内，观察组患者发生腹泻者1例，恶心呕吐者2例，头痛者2例，随后12个月的随访中未见血小板严重减少、胰腺炎和急性肝坏死等严重并发症发生，与对照组患者相比无明显差异（P＞0.05），不具有统计学意义。

3 讨论

癫痫是大脑神经元突发性异常放电引起大脑短暂功能障碍的一种慢性疾病，目前癫痫已经成为神经科第二大疾病，仅次于头痛。作为颅脑损伤后严重的并发症之一，创伤性癫痫不仅严重影响患者术后恢复，甚至可能导致脑水肿加剧患者脑功能的损伤。因此，创伤后癫痫的预防显得尤为重要。关于癫痫的预防，有学者提出，从引起癫痫的各种因素入手，避免或者减少引起术后高危因素的发生，从而降低癫痫发生率[9]。也有学者在术后护理反面进行研究，望通过针对癫痫的特殊护理，减少患者癫痫症状，减少并发症的发生[10]，但效果不甚理想。药物治疗是癫痫的主要治疗方式，有研究表明，术前应用抗癫痫药物进行预防，能有效减少癫痫的发生率[11]。而对于癫痫药物的选择，并未有统一的意见。贾智强等[12]预防性应用拉莫三嗪颅脑损伤患者，得到良好的预防癫痫的效果。而方钧等[5]给予颅脑损伤患者丙戊酸钠，也有效的减少了术后癫痫的发生率。

癫痫发作分为局灶性发作以及大发作，前者局限于身体某个部位，可伴有一定程度意识障碍，而较少发生呼吸抑制。后者常为全身性的发作，可发生全身肌肉痉挛，呼吸抑制以及意识障碍，严重危害患者生命健康。文中结果显示，两组患者术后癫痫发生情况差异明显（u=2.35，P＜0.05），观察组仅有1例发生局灶性发作，对照组以大发作为主，且总发生率显著高于对照组（χ2=4.21，P＜0.05），具有统计学意义。提示术前应用丙戊酸钠能有效减少创伤性癫痫的发生，对癫痫大发作也有一定的预防作用。Gilad等[13-14]也在研究中发现，预防性应用丙戊酸钠可有效降低癫痫发生率。可能与丙戊酸钠提高中枢神经抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）水平，增加突触后GABA亲和力和GABA通道，同时减少兴奋性递质含量有关。两组患者手术前后MoCA得分组间、组间多时间点、多时间点比较差异具有统计学意义（P＜0.05），随着时间推移，两组患者认知功能均有显著改善，但术后12m in观察组患者MoCA得分显著高于对照组（P＜0.05），具有统计学意义。提示丙戊酸钠能有效减少创伤后神经认知功能受损的发生率，改善颅脑损伤患者神经认知功能，与Steinmetz等[15]研究结果相似，可能与丙戊酸钠减少了大脑异常放电，以及癫痫发生率有关。在术后不良反应的研究中发现，术后1个月内，丙戊酸钠可以引起轻微的恶性、呕吐、头痛等症状，患者尚可耐受，而随后的12个月的随访中未见血小板严重减少、胰腺炎和急性肝坏死等严重并发症发生，与对照组患者相比无显著差异（P＜0.05），不具有统计学意义。提示丙戊酸钠预防性治疗创伤后癫痫安全性高，不良反应发生率低。

综上所述，对于重症颅脑损伤患者，术前给予丙戊酸钠能有效预防癫痫的发生，并减少术后患者的神经认知功能的下降，安全性好，值得临床推广。

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Preventive effect of sodium valproate on postoperative epilepsy in patients with severe traumatic brain injury

WANG Yong1，JING Zhaode1，ZHOUWenjiang1，HAN Xiaoming1，XU Buxuan1，CHAIFeng1，SHAOWenze1，LIU Xiaoyan2
1.Department of Neurosurgery，Jiuquan Municipal People’s Hospital，Jiuquan 735000，China；
2.Department of Cardiology，Jiuquan Municipal People’sHospital，Jiuquan 735000，China

Objective To investigate the preventive effect of sodium valproate on postoperative epilepsy in patients with severe traumatic brain injury.Methods Sixty patients with severe craniocerebral injury treated in our hospital between February 2014 and February 2015 were randomly divided into observation group and control group，with 30 patients in each group.Patients in observation group received preoperative sodium valproate treatment，and those in control group did not.Neurocognitive assessment was carried out before and after operation，and the test results were analyzed.Results The rank-sum test indicated that there were significant differences in the incidence of postoperative epilepsy between two groups（u=2.35，P＜0.05）.Only one case in observation group experienced local attack，while grand mal seizure was the major pattern of postoperative epilepsy in control group，and the incidence of postoperative epilepsy in observation group was significantly lower than that in control group（χ2=4.21，P＜0.05）.There were significant differences in MoCA scores between groups，intra group different time points and intergroup different time points（F= 11.535，P=0.001；F=5.835，P=0.02；F=4.921，P=0.03）.With the passage of time，the cognitive function of patients in two groups were significantly improved，but the MoCA score in observation group was significantly higher than that in control group 3 months after operation（P＜0.05）.There was 1 case of diarrhea，2 cases of nausea and vomiting and 2 cases of headache in observation group 3 d after operation，and there was no severe thrombocytopenia，pancreatitis and acute liver necrosis in observation group 3months after operation，with no significant difference from control group（P＜ 0.05）. Conclusion For patients with severe craniocerebral injury，preoperative sodiumval proate treatment can effectively prevent the occurrence ofepilepsy and reduce postoperative decrease in neurocognitive function.

Sodium valproate；Craniocerebral injury；Epilepsy；Cognitive function

R651.1

A

2095-378X（2016）03-0165-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.03.006

2015-12-31）

王 勇（1982—），男，本科，主治医师；电子信箱：whtcsttg@163.com