伐地那非的合成工艺改进

刘志瑞,李晓利,吕 佩,程卯生,沙 宇

(沈阳药科大学 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁 沈阳 110016)

·制药技术·

伐地那非的合成工艺改进

刘志瑞,李晓利,吕 佩,程卯生,沙 宇*

(沈阳药科大学 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁 沈阳 110016)

以2-乙氧基苯腈为原料，依次经Pinner反应和肼解反应制得中间体2-乙氧基苯甲亚胺酸酰肼(3)；3经两步环合，氯磺化和氨化反应制得伐地那非，其结构经1H NMR,13C NMR和MS(ESI)确证，总收率31.6%。

2-乙氧基苯腈；伐地那非;Pinner反应;药物合成;工艺改进

伐地那非(8)，化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三联氮-4-酮，是德国Bayer公司研发的一种选择性PDE5抑制剂，主要用于治疗男性勃起功能障碍，2003年在美国批准上市[1]。8作为新一代的高选择性PDE5抑制剂具有用量小、起效快、副作用小、持续时间长等优点，现已成为临床治疗男性勃起功能障碍的一线药物[2]。

文献报道了合成8的多种方法[3-6]，其中Nowakowski等[3]所报道的方法最常见。即以2-乙氧基苯腈为起始原料，与盐酸羟氨发生加成反应，再经还原、肼解，两步环合、磺化、氯代、胺化等8步反应合成8，总收率25.8%。原路线中Pd/C催化的氢气还原反应需加压设备，故成本较高，而且Pd/C在后处理时易发生火灾，影响产品质量，使其在工业应用上受到限制。并且在合成关键中间体3-正丁酰胺基丁酸乙酯-2-酮(5)时采用一锅法，副产物较多[7，13]，产品纯度的稳定性无法保证。因此该路线存在诸多弊端。

本文结合相关文献[7-11]，对原路线进行优化改进。以2-乙氧基苯腈(1)为起始原料，经Pinner反应[7，9]合成2-乙氧基苯甲亚胺酸乙酯(2)，再进行肼解[7-8]，两步环合，氯磺化[10-11]，以及胺化等6步反应得到8(Scheme 1)，总收率31.6%，其结构经1H NMR,13C NMR和MS(ESI)确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

B-540型数字熔点仪；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS内标)；Agilent 1260-6120型单四极杆液相色谱质谱联用仪；Waters 2489型液相色谱仪。

1，国药集团;2-乙氧基苯腈(4)按文献[12]方法合成；其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三颈瓶中加入1 110.0 g(0.75 mol)和氯化氢的无水乙醇溶液250 mL(4.7 mol·L-1)，于室温反应12 h。旋蒸除溶，残余物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，取水相，于0～5 ℃，向水相缓慢滴加3.0 mol·L-1的氢氧化钠溶液，调至pH>10，用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得橘黄色固体2 140.9 g，用混合溶剂[V(环己烷)：V(乙酸乙酯)=4：1]重结晶得淡黄色固体2 127.3 g，收率87.9%；MS(ESI)m/z:194.2{[M+H]+}。

(2) 2-乙氧基苯甲亚胺酸酰肼(3)的合成

在三颈瓶中加入2 9.7 g(50.0 mmol)和无水甲醇200 mL，于0～5 ℃滴加水合肼2.8 g(55.0 mmol)，滴毕，于室温反应12 h。旋蒸除溶，剩余物溶于乙酸乙酯100 mL，用无水硫酸钠干燥过夜。旋蒸除去有机相得淡黄色油状液体3 10.3 g；1H NMRδ:1.43(t,J=7.0 Hz,3H),4.09(q,J=7.0 Hz,2H),4.09(br s,2H),5.14(br,2H),6.90(d,J=8.3 Hz,1H),6.96(dt,J=7.6 Hz,0.84 Hz,1H),7.30(dt,J=8.4 Hz,1.8 Hz,1H),7.74(dd,J=7.7 Hz,1.7 Hz,1H);MS(ESI)m/z:179.1{[M+H]+}。

(3) 5的合成

在三颈瓶中依次加入3 10.3 g(58.0 mmol)，4 18.4 g(85.0 mmol)和无水甲醇500 mL，升温回流反应1 h。旋蒸除溶，剩余物加乙酸乙酯，用水洗涤，水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶得橘黄色固体22.1 g，用混合溶剂[V(环己烷)：V(丙酮)=4：1]重结晶得淡黄色粉末5 9.7 g，两步总收率58.6%；1H NMRδ:0.85(t,J=7.4 Hz,3H),1.31～1.35(m,6H),1.46～1.55(m,2H),2.04～2.15(m,2H),4.15(q,J=6.9 Hz,2H),5.06(t,J=6.7 Hz,1H),7.10(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.56(dt,J=7.9 Hz,1.5 Hz,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),8.17(d，J=7.6 Hz,1H),13.56(brs,1H);MS(ESI)m/z:331.1{[M+H]+},661.2{[2M+H]+},683.2{[2M+Na]+}。

(4) 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)的合成

在三颈瓶中加入5 9.7 g(29.3 mmol)和氯仿100 mL，于室温滴加三氯氧磷4.0 mL(44.1 mmol)，滴毕，升温回流反应3 h。冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水200 mL中淬灭反应，分液,水相用氯仿(3×200 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得灰褐色粉末6 8.8 g，收率96.2%；1H NMRδ:0.92(t,J=7.4 Hz,3H),1.31(t,J=6.9 Hz,3H),1.69～1.78(m,2H),2.48(s,3H),2.83(t,J=7.4 Hz,2H),4.11(q,J=6.9 Hz,2H),7.06(d,J=7.4 Hz,1H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),7.49～7.54(m,2H),11.50(s,1H);MS(ESI)m/z:313.1{[M+H]+}；GC-MSm/z:312.2,297.2,284.2, 269.2,256.2,166.2,67.1。

Scheme 2

(5) 2-(2-乙氧基-5-氯磺酰基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)的合成

在三颈瓶中加入6 8.8 g(28.2 mmol)和氯仿500 mL，滴加氯磺酸5.8 mL(85.0 mmol)，滴毕，升温回流反应1 h。冷却至室温，将反应液缓慢滴入冰水中淬灭反应，分液。水相用氯仿(3×200 mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液与饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得淡黄色粉末7 10.4 g，收率88.7%；MS(ESI)m/z:411.1{[M+H]+}。

(6) 8的合成

在三颈瓶中加入7 10.4 g(25.3 mmol)，三乙胺3.8 g(38.0 mmol)和氯仿100 mL，搅拌下滴加1-乙基哌嗪4.8 mL(38.0 mmol)，滴毕，反应30 min。有机相用饱和碳酸氢钠溶液与饱和氯化钠溶液洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，用混合溶剂[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5：1]重结晶得类白色晶体8.9 g，收率72.0%，纯度99.6%[HPLC(流动相:水/乙腈=65/35,V/V)，pH=6.0，面积归一化法]，m.p.191.0～191.7 ℃;1H NMRδ:1.02(s,3H),1.08(t,J=7.3 Hz,3H),1.60(t,J=7.0 Hz,3H),1.82～1.91(m,2H),2.48(br s,2H),2.61(br s,4H),2.64(s,3H),2.99(t,J=7.7 Hz,2H),3.14(br s,4H),4.34(q,J=7.0 Hz,2H),7.16(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(dd,J=8.8 Hz,2.3 Hz,1H),8.45(d,J=2.3 Hz,1H),9.68(s,1H);13C NMRδ:160.7,155.5,146.6,144.8,138.1,132.6,130.6,126.4,121.4,114.1,113.7,65.4,51.7,51.5,46.4,27.6,20.7,14.7,14.6,14.2,12.3;MS(ESI)m/z:245.1{[M+2H]+},489.2{[M+H]+},977.3{[2M+H]+};HR-MS(ESI)m/z:489.230 4{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 5的合成

5是合成8的关键中间体。文献[13]报道的合成方法以1为起始原料，首先与盐酸羟胺加成生成2-乙氧基-N-羟基苯甲咪(9)，然后9在钯碳催化下经氢气还原生成2-乙氧基苯甲咪(10)；10再与水合肼发生肼解反应生成3；3与中间体4环合生成5(Scheme 2)。

该路线中从化合物1制备5需要四步反应，从10到5用一锅法制备，不仅收率低而且副反应较多。本文由1通过Pinner反应制备2，纯化后的2与水合肼几乎是定量反应生成3；3与4反应制备5，化合物1经三步反应制备化合物5。综上所述，该文所用路线较短，且产品纯度高，适合大规模生产。

(2) 8的合成

原路线中，6首先经浓硫酸磺化，然后与氯化亚砜反应生成7；7与1-乙基哌嗪胺化生成8，中间经历了三步反应，无形中增加了设备成本和时间成本。本文所用路线直接用6与氯磺酸反应，一步生成7；7与1-乙基哌嗪胺化生成8。这样本文路线由6合成8减少为两步反应，收率相当，但产品质量得到提高，生产成本降低。

对伐地那非的合成工艺进行了改进。以2-乙氧基苯腈为起始原料，经过Pinner反应、肼解、两步环合、氯磺化、以及胺化等6步反应合成伐地那非。本文所用路线较短，原料廉价易得，反应条件温和，副反应少，后处理简单，总收率为31.8%，高于文献[2]报道的25.8%。产品纯度大于99.6%，单杂均小于0.1%，符合中国药典对原料药的质量要求。

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Process Improvement on the Synthesis of Vardenafil

LIU Zhi-rui,LI Xiao-li,LÜ Pei,CHENG Mao-sheng,SHA Yu*

(Key Laboratory of Structure-Based Drug Design &Discovery,Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

An intermediate，2-ethoxybenzohydrazonamide(3),was prepared by the reaction of Pinner and hydrazinolysis from 2-ethoxybenzonitrile.Vardenafil was synthesized by two successive cyclizations,chlorosulfonation,and amination from 3.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).The total yield was 31.6%.

2-ethoxybenzonitrile;vardenafil;Pinner reaction;drug synthesis;process improvement

2016-04-19；修改日期：2016-09-16

刘志瑞(1988-)，男,汉族，山东临沂人，硕士研究生，主要从事化学原料药和医药中间体的合成工艺研究。 E-mail:liuzhiruirui@163.com

沙宇，副教授，Tel.024-23986418,E-mail:shayu@syphu.edu.cn

R914.5；O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16108