非典型抗精神病药物对首发儿童、青少年精神分裂症糖脂代谢的影响

张华坤，曲志君，胡 玮(江西省精神病院.五病区； .七病区，南昌 330029)



非典型抗精神病药物对首发儿童、青少年精神分裂症糖脂代谢的影响

张华坤a，曲志君a，胡 玮b(江西省精神病院a.五病区； b.七病区，南昌 330029)

目的 探讨非典型抗精神病药对首发儿童、青少年精神分裂症患者糖代谢、脂代谢及体质量的影响。方法选取120例首发儿童、青少年精神分裂症患者作为研究组与120例正常儿童、青少年作为对照组，比较2组的体质量指数(BMI)、腰臀比值、空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素(INS)、三酰甘油(TG)、胆固醇(CHOL)、胰岛素抵抗指数(IR)。将研究组120例患者按随机数字表法分为4个亚组：利培酮组31例、奥氮平组29例、喹硫平组30例、阿立哌唑组30例，分别给予相应药物治疗4个月，比较4组治疗前后上述各指标的变化情况。结果研究组在基线时与对照组比较，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差异均无统计学意义(P>0.05)，INS和IR值差异均有统计学意义(P<0.05)。与治疗前相比：1)利培酮组INS、IR值治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗4个月后显著升高(P<0.05)；2)奥氮平组INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗2、4个月后显著升高(P<0.05)；3)喹硫平组INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗4个月后显著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑组BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗4个月后均显著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未见明显升高(P>0.05)。结论精神分裂症可能与糖脂等代谢疾病有某些共同的生物学基础。4种非典型抗精神病药对儿童青少年精神分裂症患者糖脂代谢和体质量均有不同程度的影响，影响程度依次为奥氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。

儿童青少年精神分裂症； 非典型抗精神病药物； 糖脂代谢

越来越多的研究[1]显示抗精神病药物,尤其是一些非典型抗精神病药物可增加分裂症患者代谢综合征的风险。非典型抗精神病药物所致体质量显著增加的风险在少年儿童中更大，关于其长程治疗中的代谢风险知之甚少，需要更多这方面的研究[2]。本研究通过比较4种非典型抗精神病药物对首发儿童、青少年精神分裂症患者糖代谢、脂代谢及体质量的影响，旨在为儿童、青少年精神分裂症患者选择治疗药物提供参考。

1 对象与方法

1.1 入组和排除标准

研究组:1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的精神分裂症诊断标准，入组前未使用任何精神药物；2)年龄在18岁以下；3)空腹血糖值<6.7 mmol·L-1,肝、肾功能及血常规检测正常；4)排除有糖尿病、高血压、及肝肾功能不全等重大躯体疾病史者；5)排除药物及酒精依赖者。

对照组：性别、年龄、体质指数(BMI)与研究组相匹配的正常人；SCL-90的总症状指数小于2分，且各因子分小于2；须排除糖尿病等内分泌疾病史者、药物滥用者、有精神障碍家族史者。

1.2 一般资料

研究组总计入选120例，均为2014年1—12月在江西省精神病院住院符合入组标准者，住院时间不受限制，出院后随访。按随机数字表法将研究组120例患者分为4个亚组：利培酮组31例，男16例，女15例，平均年龄(14.5±2.1)岁；奥氮平组29例，男14例，女15例，平均年龄(14.1±1.8)岁；喹硫平组30例，男15例，女15例，平均年龄(14.2±2.3)岁；阿立哌唑组30例，男15例，女15例，平均年龄(14.6±2.1)岁。4组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

对照组总计入选120例，男60例，女60例，平均年龄(14.3±2.2)岁，与研究组相比，性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究经本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.3 研究组治疗方法

从治疗前开始按控制技术方案，对患者和家属进行控制睡眠、饮食、运动的统一培训；抗精神病药物的治疗，包括剂量的增减及改变治疗方案均由副主任以上的医师和患者(或家属)共同作出。利培酮组给予利培酮1～4 mg·d-1，平均(2.5±0.7)mg·d-1；奥氮平组给予奥氮平5～20 mg·d-1，平均(10.5±5.2)mg·d-1；喹硫平组给予喹硫平200～800 mg·d-1，平均(2.8±1.1)g·d-1；阿立哌唑组给予阿立哌唑2.5～15 mg·d-1，平均(7.5±0.5)mg·d-1。

1.4 观察指标

比较研究组和对照组基线时的BMI、腰臀比值及各项代谢指标，观察研究组4个亚组治疗前及治疗1、2、4个月的BMI、腰臀比值及各项代谢指标变化情况。代谢指标包括：空腹血糖(FBS)、胰岛素(INS)、三酰甘油(TG)、胆固醇(CHOL)及胰岛素抵抗指数(insulin resistance,IR)，IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 研究组与对照组各项指标比较

研究组在基线时与对照组比较，BMI、腰臀比值、FBS、TG、CHOL差异均无统计学意义(P>0.05)，INS和IR值差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 研究组和对照组各项指标比较

2.2 研究组各亚组治疗前后各项指标比较

与治疗前相比：1)利培酮组INS、IR值治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗4个月后显著升高(P<0.05)；2)奥氮平组INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗2、4个月后显著升高(P<0.05)；3)喹硫平组INS、IR值、BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗1、2、4个月后均显著升高(P<0.05)，FBS治疗4个月后显著升高(P<0.05)；4)阿立哌唑组BMI、腰臀比值、TG、CHOL治疗4个月后均显著升高(P<0.05)，INS、IR、FBS均未见明显升高(P>0.05)。见表2。

表2 研究组各亚组治疗前后各项指标比较

表2 (续)

3 讨论

首发儿童青少年精神分裂症患者因未受抗精神病药物和疾病所致生活方式改变等因素的影响，能为本研究提供较好的条件。检测评估首发儿童青少年精神分裂症患者的糖脂代谢、胰岛素等相关因子，结果显示首发儿童青少年精神分裂症患者存在明显的胰岛素抵抗，与正常对照者比较有明显的差异(P<0.05)。这一结果进一步为精神分裂症患者比普通人群的糖尿病发病率高提供了佐证和病理生理解释。目前认为,精神分裂症可能与糖尿病等代谢疾病(DM)有某些共同的生物学基础。DM也是一复合病因的综合征,受遗传、自身免疫及环境因素的影响，有研究[3]报道多巴胺能的异常与血糖调节可能存在基因的关联性，己糖激酶基因与分裂症存在连锁，免疫因子如肿瘤坏死因子α在胰岛素受体前、受体及受体后水平影响胰岛素的信息传递,可能直接参与了胰岛素抵抗的发生。由于机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象称为胰岛素抵抗(IR)，它是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的显著特征，同时也是肥胖症、高血压、脂质代谢异常、动脉粥样硬化等多种代谢相关疾病的共同病理机制和联系纽带。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，因此，如能在精神分裂症治疗前进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展，降低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实[3-4]。

本研究对入组120例患者选用利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑4种非典型抗精神病药物治疗，回避了目前公认对糖脂代谢影响最明显的氯氮平，同时回避了不宜用于儿童青少年的药物齐拉西酮和氨磺必利。本研究发现，首发儿童青少年精神分裂症患者接受非典型抗精神病药物(SGA)治疗后即可引发代谢风险，影响大小依次为奥氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑。这与相关研究[3-6]的主流报道相符合，SGA对患者体质量和代谢的影响程度因药而异。

SGA致体质量增加的机制目前尚不清楚，涉及的因素可能包括饮食、运动和患病后生活方式的改变以及药物对受体(5-HT2A、5-HT2C、H1、α1、α2等)的作用，推测阿立哌唑和奥氮平等药物对体质量影响的差异主要缘于两药的受体作用差异[5]。奥氮平、喹硫平、利培酮是多受体药物，对5-HT2A/2C、D1-4、M1-5、H1、α1受体均具有高度亲和力，而阿立哌唑是多巴胺-五羟色胺系统稳定剂，对突触前D2和5-HT1A受体有部分激动作用，可根据内环境中相关神经递质水平来调节它的激动和拮抗作用，同时其对M1-5、H1、α1受体亲和力低。SGA所致体质量增加与5-HT2C、M、H1受体亲和力间可能的关系正是近年研究热点之一[5]。

SGA致血脂代谢紊乱的机制研究甚少，体质量增加、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良等均与其有关，本研究中阿立哌唑和奥氮平等对血脂影响的差异可能部分缘于它们体质量改变的差异，且血脂影响的差异可能有其分子基础[5-6]。有研究[5-6]报道：长期使用奥氮平的老鼠，其脂解活动抑制，激素敏感性脂肪酶的基因表达减少，脂肪酸合成酶基因表达增加。均反映了SGA对脂代谢影响的复杂性，个中详细机制需深入研究。

本研究发现，奥氮平、喹硫平和利培酮可以使首发儿童青少年精神分裂症患者空腹血糖产生统计学意义的增高，而阿立哌唑则不会。SGA对精神分裂症患者糖代谢的影响程度因药而异已经得到文献共识[7-8]。抗精神病药物影响糖代谢的机制目前尚不完全明确，归纳起来有4种主要假说：1)胰岛素抵抗增强；2)组织对胰岛素敏感性下降；3)SGA对5-HT受体的作用；4)体质量增加导致胰岛素过度使用。其中“胰岛素抵抗增强假说”最被认可。有研究[7]表明，胰岛素抵抗增加既可以继发于体质量增加和药物对受体的作用，也可以是SGA对胰岛或某些糖转运蛋白的直接损伤作用。有研究[7-8]提示奥氮平和氯氮平对5-HT受体的作用可部分解释胰岛素抵抗，与传统抗精神病药相比，它们对5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C受体亲和力增高，基础研究发现5-HT1A受体拮抗剂可降低胰岛素水平而提高血糖水平，故非典型抗精神病药物对5-HT1A的部分作用可引起血糖升高。

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(责任编辑：况荣华)

2016-04-06

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1009-8194(2016)09-0014-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.09.005