丁丙诺啡颊含片在经历阿片类药物治疗的中重度慢性腰背痛病人中的疗效和耐受性：一项Ⅲ期、丰富招募、随机撤药研究

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丁丙诺啡颊含片在经历阿片类药物治疗的中重度慢性腰背痛病人中的疗效和耐受性：一项Ⅲ期、丰富招募、随机撤药研究

本研究采用多中心、双盲设计、安慰剂对照、丰富招募、随机撤药研究的方法，评估丁丙诺啡颊含片(buccal fi lm of buprenorphine, BBUP)在经历阿片类药物治疗(30～160 mg硫酸吗啡当量，MSE)的中重度慢性腰背痛病人中的疗效和安全性。在接受开放标签BBUP剂量滴定前，病人阿片类药物剂量减少至≤30 mg MSE，能获得足够镇痛疗效且在用药两周内耐受较好的病人被随机分配于BBUP组(n= 254)和安慰剂组(n= 257)。主要疗效指标为从基线到接受12周的双盲治疗中每日的疼痛强度评分，打分范围从0（完全无痛）到10（可想象的最痛）。意向性分析(intent-to-treat, ITT)人群在阿片类药物减量后的平均疼痛评分为6.7，在之后的BBUP剂量滴定期降至2.8。随机化分组后BBUP组的平均疼痛评分比安慰剂组更低；两组间疼痛评分变化值的差值为-0.98 (95 % CI，-1.32 ～-0.64；P＜ 0.001)。BBUP组病人疼痛减轻30 %和50 %的比例皆大于安慰剂组（均为P＜0.001）。双盲阶段，BBUP组对比安慰剂组唯一更常见的不良反应为呕吐(5.5 %比2.3 %)。本研究阐明了BBUP在经全天候阿片类药物治疗的慢性腰背痛病人中的疗效和耐受性。

慢性腰痛；丁丙诺啡颊含片；经阿片类治疗的病人

1. 简介

丁丙诺啡是一种正在进行III期临床试验的阿片µ受体部分激动剂。相较于其他阿片类药物，丁丙诺啡在治疗慢性疼痛方面展现了更好的风险-效益特性。丁丙诺啡对μ受体的部分激动作用联合其高亲和性和低解离特性使其区别于其他的阿片类药物，且其呼吸抑制具有“天花板效应”。丁丙诺啡颊含片(buccal fi lm of buprenorphine, BBUP)近期已被批准用于需长期全天候使用阿片类药物的慢性疼痛病人。BBUP使用生物可溶性粘膜粘附技术(BioDelivery Sciences International Inc, BEMA)，可在几分钟内将柔软的水溶性聚合物薄膜黏附并渗透于湿润的口腔颊黏膜。应用此技术，丁丙诺啡的生物利用度可达46 % ～ 65 %，显著高于口服（10%左右）。因此，BBUP或许为慢性疼痛病人提供新的治疗选择。本研究的目的是确定BBUP (q12 h)对中重度慢性腰背痛(CLBP)病人（包括160 mg/d MSE）的疗效，且这些病人全部经历长期、全天候的阿片类药物治疗。

2. 方法

（1）研究对象

本研究纳入每日使用30～ 160 mg MSE阿片类药物治疗中重度CLBP的成年病人（≥18岁）作为研究对象。

（2）研究设计

本研究采用的双盲、安慰剂对照、丰富招募、随机撤药（EERW）试验设计是公认的合理评估慢性疼痛疗效的III期临床试验方法，通过最小化安慰剂效应而准确且灵敏地评估阿片类镇痛药疗效。研究在全美66家研究机构开展，包括：病人筛选期（2周）；阿片类药物减量阶段（长至4周）；开放标签BBUP滴定阶段（长至8周，包括至少2周的有效稳定镇痛剂量维持）；EERW试验阶段（12周）；随访阶段（2周）。病人每日记录自己的阿片类和非阿片类镇痛药物使用情况，完成数字评价量表（NRS，0为无痛，10为可想象的最痛），并通过交互式系统通过语音识别或网络（IXRS）提交。

病人筛选期，每日阿片类镇痛追加剂量与稳定维持剂量总量必须控制在160 mg/d MSE内。在阿片类减量期，阿片类药物每日剂量须减至30 mg MSE，且在进入BBUP滴定阶段前，病人须报告连续3日平均疼痛评分≥5。阿片类减量期后，可使用氢可酮/对乙酰氨基酚（HC/APAP）5 mg/325 mg（q6 h按需追加，最大剂量为4#/日）作为镇痛辅助用药。随后进入开放标签的BBUP剂量滴定。此阶段若病人的平均疼痛评分≤4且至少低于阿片类减量阶段或筛选阶段2分，将选入EERW。按照BBUP最佳滴定剂量对病人分层，并随机1:1分配于BBUP组和安慰剂组。此后，进行12周q12 h干预。为最小化安慰剂组的阿片类药物戒断反应风险，在EERW阶段的前两周允许所有病人每日服用至多2剂救援用药（1～2片 5 mg/325 mg HC/APAP 每剂）；此后，则每日至多允许1剂。在随机化试验两周内出现中度及以上阿片类戒断反应的病人（临床阿片类戒断量表评分≥13分）须退出研究。12周研究阶段结束后，病人停止所有研究药物，并可选择是否进入下一项扩展研究。①疗效评估：病人通过IXRS报告每日的平均疼痛评分、试验药物和镇痛救援药物的使用情况。EERW前（基线）和双盲干预的最后一次随访，进行病人总体印象改变评分（PGIC；1级无变化，7级很大改善）。在开放标签滴定期开始时、随机化分组时、随机化分组后28天和最后一次随访时，填写24项Roland Morris生活障碍问卷（RMDQ，0分功能完整，到24分失能）。②安全性评估：病人主动报告或研究者体检中发现的不良事件均进行记录。

3. 结果

（1）病人分配

大多数病人（62.7 % ；511/ 815）成功完成了开放标签滴定。在双盲干预阶段，254名病人被随机分配于BBUP组，257人被随机分配于安慰剂对照组，1人未收到双盲研究药物。BBUP组与安慰剂组的病人退出试验比例分别为18.9 %和42.8 %，其中因缺乏确切疗效而中途退出的比例两组分别为7.5 %和23.7 %，这一点值得注意。在双盲干预阶段，因阿片类戒断反应退出试验的比例两组分别为0.4 %和3.5 %， 其中BBUP组只有1例。

（2）人口学特征

进入滴定阶段的810名病人与进入随机化干预阶段的510名病人具有相似的人口统计学特征。

（3）病人依从性

病人依从性分析基于返回的颊含片贴膜数量。本研究病人依从性较高。双盲干预阶段，只有0.4%的BBUP组和2.3 %的安慰剂组病人没有达到80%的依从性要求。

4.疗效评估

（1）疼痛强度评分（主要疗效指标）

随机撤药试验设计通过比较随机化分配至安慰剂组的病人相对于继续BBUP干预病人疼痛的变化以检验镇痛药物的疗效。从基线到12周（主要观察终点）NRS疼痛评分的平均变化值（标准差）在安慰剂组（1.92[1.87]）相比BBUP组（0.88[1.79]）显著升高，两组间差别为-0.98 (95 % CI，-1.32～-0.64；P＜ 0.001)。相对于安慰剂组，BBUP组病人在第1周及之后每周的观测节点疼痛评分均更低。

（2）敏感性分析

所有的敏感性分析均证实BBUP组的疼痛控制比安慰剂对照组更佳。对于符合方案人群，BBUP组相对于安慰剂组，基线到12周的NRS疼痛评分的平均变化值在统计学上显著减小，两组间的平均差值为-1.0（主要疗效分析，95 % CI，-1.36～-0.64；P＜ 0.001）和 -1.21（MMRM，P＜ 0.001）。

（3）次要疗效指标

在BBUP组有显著更多的病人获得30 %（BBUP组，64.2 %；安慰剂组，30.6 %；P＜ 0.001）和50 %（BBUP组，39.5 %；安慰剂组，16.9 %；P＜ 0.001）的疼痛缓解。与此相对应，BBUP组12周内使用镇痛救援药物的病人比例比安慰剂组低（P＜ 0.001）。

两组间的病人主观报告结果也具有显著差异。在基线水平（例如，在随机化阶段），BBUP组PGIC评分的平均值（标准差）是5.4（1.14），安慰剂组为5.3（1.25），提示相对于未参与研究前，病人从剂量滴定中获益。在随机化阶段，病人报告的疗效印象评分在BBUP组显著更高：12周时，BBUP组PGIC评分为4.5（1.86），高于安慰剂组的3.2（1.98）（干预后差异，1.3；95 % CI，0.9-1.6，P＜0.001）。从基线到干预期结束，BBUP组的RMDQ伤残评分的平均变化为0.5（5.03）相对于安慰剂组的1.6（5.63），差异有统计学意义（HR，-1.20；95% CI，-2.08～-0.31；P＝ 0.008）。

5.不良事件

在剂量滴定阶段BBUP最常见的不良事件基本为典型的阿片类药物副反应（恶心、便秘、呕吐、头痛、头晕和嗜睡），此阶段戒断反应发生率低至1.2 %。在双盲试验阶段，BBUP组有关便秘和呕吐的报道更加频繁，而戒断反应、腹泻、头痛、疲劳则多见于安慰剂组。值得注意的是，恶心的发生率在丁丙诺啡组（7.5 %）和安慰剂组（7.4 %）均较低。1例BBUP组病人报告呼吸困难；无呼吸抑制报道。

6. 讨论

慢性疼痛病人接受阿片类药物治疗的比例较高，但这类药物的相关风险较高。丁丙诺啡对经历阿片类药物治疗的病人，药物滥用的风险低于其他阿片类药物。丁丙诺啡的药理特性使其有别于其他的阿片类μ受体激动剂，其对阿片受体的部分激活作用使得相关呼吸抑制具有“天花板效应”。而且丁丙诺啡对消化道的影响更小，所以便秘发生率降低。

本研究评估了BBUP对每日应用30～160 mg MSE的CLBP病人的疗效，研究纳入符合BBUP应答与耐受标准的丰富人群，探究丁丙诺啡颊含片相对安慰剂的镇痛效应。在之前的研究中，丁丙诺啡透皮贴剂在经历阿片类药物治疗的病人有效，但仅限于80 mg/d MSE的病人。相比之下，本研究中BBUP对160 mg/d MSE的病人同样有效。其原因可能为两种给药途径具有不同的药代动力学特征，安全有效剂量范围的扩大为确定最佳治疗剂量提供了更大的灵活性。此外，颊含片剂型还具有较好的病人依从性。便秘在其他阿片类药物治疗中的发生率据报道为8 %～70 %，这类便秘往往需要干预，且干预有效率不明。本研究中，便秘作为BBUP的副反应在双盲干预期发生率为2.8 %。BBUP所致便秘并不需要进一步干预，所以丁丙诺啡相对其他阿片类药物或具有更高的经济学价值。然而，本研究并不是BBUP与其他阿片类进行比较的研究；其相对其他阿片类药物及配方剂型的潜在临床或药理经济学优势，需要进一步的对照研究所证明。

7. 结论

在经历30～160 mg/d MSE阿片类药物治疗的病人中，丁丙诺啡颊含片（BBUP具有约50 %的生物利用度）在900 mg, 每日两次剂量内所产生的镇痛效果优于安慰剂，且两组的病人主观疗效印象评估（PGIC）有显著差异；双盲期间，BBUP组疼痛减轻30 %或50 %的病人比例更高。BBUP组与安慰剂组不良事件（包括便秘）的发生率有极少差别，且均无相关呼吸抑制的报道。

（Efficacy and tolerability of buccal buprenorphine in opioidexperienced patients with moderate to severe chronic low back pain: results of a phase 3, enriched enrollment, randomized withdrawal study, Joseph Gimbel,et al. PAIN, 2016, 157: 2517～2526.徐江涛 译 马 柯 校 上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科）

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.002