丰富环境训练缓解慢性炎症痛的机制
——促进海马齿状回神经元新生

·国际译文·

丰富环境训练缓解慢性炎症痛的机制
——促进海马齿状回神经元新生

慢性疼痛是临床上一种常见的症状，其持续时间长，难以治愈，影响患者的工作和生活。以往研究发现，环境丰富化结合主动锻炼（EE-VEx，简称丰富环境训练）的认知行为疗法可以缓解慢性痛。但是，具体机制尚不清楚。本文目的：探讨丰富环境训练缓解慢性炎症痛的效果及其机制。方法：（1）采用完全弗氏佐剂（CFA）建立小鼠慢性炎症痛模型。（2）采用von Frey hair纤维丝检测机械痛敏。采用热辐射检测热痛敏。采用旷场实验和高架实验检测焦虑样行为。采用“物体-位置识别任务”检测认知功能。（3）在Nestin-Cre小鼠，通过海马局部注射AAV-DTA病毒的方法，特异性的去除背侧海马齿状回（dDG）或腹侧海马齿状回（vDG）的神经元新生。结果：（1）与普通饲养环境相比，EE-Vex环境中生活过的CFA慢性炎症痛小鼠，其热痛敏、机械痛敏和焦虑样行为都有明显减轻。以上结果表明，丰富环境训练可以缓解痛觉过敏和焦虑样行为。其机制如何呢？这也是作者要深入探讨的问题。以往研究表明，丰富环境训练能够促进成年海马DG区新生神经元的产生。海马结构复杂，根据解剖和功能不同，分为背侧海马和腹侧海马。dDG神经元新生与空间及情景学习等认知功能有关。vDG神经元新生与焦虑和抑郁样行为有关。因此，作者进一步探讨，海马DG区（dDG和vDG）神经元新生是否参与EE-VEx环境缓解痛觉过敏和焦虑样行为的机制。（2）在普通饲养环境中，CFA慢性炎症痛的10～14天（慢性期阶段），dDG和vDG的神经元新生均受到抑制。EE-VEx环境中生活过的CFA慢性炎症痛小鼠，dDG和vDG的神经元新生得到恢复。去除vDG神经元新生时，EE-VEx缓解痛觉过敏和焦虑样行为的作用均受到抑制。而去除dDG神经元新生时，EE-VEx的作用无明显影响。此结果提示，vDG区神经元新生对于EE-VEx缓解痛觉过敏和焦虑样行为很重要。脑源性神经营养因子（BDNF）促进海马DG区新生神经元的产生。EE-VEx是否通过BDNF这个关键分子，诱导vDG神经元新生，从而缓解痛觉过敏和焦虑样行为？（3）在普通饲养环境中的CFA慢性炎症痛小鼠，dDG和vDG的BDNF含量下降。EEVEx环境中生活过的CFA慢性炎症痛小鼠，dDG和vDG的BDNF含量得到恢复。在vDG和dDG区分别使用AAV-BDNF病毒，均可过表达BDNF并促进神经元新生。随后的行为学实验发现，vDG区过表达BDNF能够明显改善痛觉过敏和焦虑样行为，dDG区过表达BDNF不影响痛觉过敏和焦虑样行为。进一步说明，EE-Vex可能通过BDNF这个关键分子，诱导vDG神经元新生，从而缓解痛觉过敏和焦虑样行为。我们知道，疼痛至少包括三个维度：感觉、情绪和认知。以往研究表明，dDG区神经元新生参与空间和情境学习等认知功能。dDG区神经元新生是否参与慢性炎症痛的认知改变？这是作者下一步要研究的内容。（4）认知行为学实验证明，慢性炎症痛状态下存在认知功能的损害。EE-Vex通过促进dDG区神经元新生，缓解慢性炎症痛的认知功能损害。综上所述，EE-VEx可以从感觉、情绪和认知这三个维度缓解慢性炎症痛。vDG区神经元新生对于EE-VEx缓解痛觉过敏和焦虑样行为很重要，dDG区神经元新生对于EE-VEx改善慢性炎症痛的认知功能损害很重要。该项研究为我们理解和治疗慢性炎性痛提供了新的视角。

（Zheng J,et al. J Neurosc, 2017, 37(15):4145 ～ 4157. 刘风雨 译）