不同剂型生肌中药对失神经支配创面治疗的研究进展

罗统富，晋王力，姜志洲，董黎强，刘启明

不同剂型生肌中药对失神经支配创面治疗的研究进展

罗统富1，晋王力1，姜志洲1，董黎强2，刘启明1

失神经支配创面是一种慢性难愈性的创面。在促进难愈性创面的治疗方面，传统中医药物治疗有着丰富的实践经验，临床疗效明确。生肌中药按形态分类分为液体、粉末、膏剂三种剂型。本文就这三种剂型的生肌中药对失神经支配创面的治疗进展进行综述。

中药剂型；失神经支配创面；愈合；生肌药

什么样的创面是失神经支配创面？其明确的定义目前尚未有文献报道，可理解为创面及其周围的神经在创面形成过程中遭到各种因素（如外伤、内外科并发症等）的破坏，导致创面暂时性的神经支配缺失的状态，它是慢性难愈性创面中的一种。临床常见的失神经支配创面有糖尿病性溃疡、截瘫后肢体压迫性溃疡及动、静脉性溃疡等。创面愈合分炎症期、增生期、组织重建期三个阶段[1-2]，在愈合的整个过程中如果某个阶段出现异常，则都会影响创面的愈合，导致迁延不愈[3-4]，形成慢性难愈性创面。在促进慢性难愈性创面修复方面，传统中医药物治疗有着丰富的实践经验，临床疗效明确。生肌中药通过清热解毒、活血化瘀、祛腐生肌等方面发挥其多靶点、多环节、多层次的综合调控作用促进创面愈合[5]。生肌中药的剂型有很多，如膏剂、散剂、霜剂、栓剂、锭剂、汤剂、酒剂、酊剂等，但就其形态概括起来主要分液体、粉末、膏剂三类。这三种剂型各有什么优缺点、其对失神经支配创面的疗效如何、有哪些新剂型？这些目前问题暂无文献系统整理报道，本文带着以上的疑问进行详细综述，旨在明确三种生肌中药剂型对失神经支配创面治疗的优势及不足，为临床制定治疗方案提供借鉴，更为进一步开发新剂型提供理论依据。

1 创面神经支配缺失对愈合的影响

创面愈合实际上是一系列代谢过程和分子间相互作用的结果[6]。在创面愈合过程中，各种细胞(如成纤维细胞、角质细胞等)、生长因子(如神经生长因子、血管上皮生长因子、肿瘤破坏因子等)均参与了创面的修复。研究表明[7]，支配受损组织的周围神经通过释放神经肽为主的介质，参与伤口愈合过程中细胞增殖、分化和调节。组织损伤时如果失去神经支配，伤口愈合明显延迟，皮肤的机械抗张性和胶原含量明显下降。Smith等[8]研究发现，感觉神经障碍的大鼠创面的神经纤维较正常大鼠创面减少30%～40%，创面愈合所需时间比对照组明显延长。董黎强等[9]通过去神经支配大鼠创面动物实验研究，观察其创面愈合率、创面血管和皮肤增殖的相关情况，结论是，失神经支配创面细胞增殖低下，愈合时间延长，血管再生现象受到抑制。通过以上两个较为典型的实验结果，不难发现神经支配在创面愈合过程中起着重要的调节作用。周围神经分泌的速激肽、K物质、P物质均有刺激成纤维细胞增殖从而促进创面的愈合，创面神经支配缺失会造成愈合延迟甚至不愈合的恶果。

2 生肌中药治疗失神经支配创面的机制

近年来，生肌中药应用于失神经支配创面的研究硕果累累，如疮灵液[10]、自制大黄酊剂[11]、龙血生肌膏[12]、金疮油膏[13]、内托生肌散[14]、龙血竭粉[15]等，通过动物实验及临床观察发现，它们对失神经支配创面确实行之有效。然而，目前并未明确生肌中药对促进失神经支配创面愈合的作用机制。影响创面愈合的相关因素[16-17]有患者全身因素如一般情况、基础疾病、营养状况、遗传因素等，局部因素如炎症细胞（如巨噬细胞等）、神经血管因素(各种生长因子、坏死因子等)、脂肪组织等，通过与以上各相关因素相联系，可能有助于明确其作用机制的研究。董建勋等[18]研究发现，生肌中药促进失神经支配创面愈合的机制可能与其促进创面细胞增殖、调动血管内皮生长因子参与血管再生、减轻机体炎症反应等相关联。创面愈合最重要的条件是肉芽组织增长及神经血管再生，在此过程中有细胞因素、神经因素及其他因素均会对其造成影响，而生肌中药能促进创面愈合则必然与这些因素中的某一些或全部因素密切相关，要明确其确切的作用机制则需要更多相关研究。

3 生肌中药的传统剂型

传统中医药物对慢性难愈性创面的疗效得到学者的广泛认可[19-20]，同时也认识到，中药的剂型会对临床疗效有直接的影响。隋文林[21]回顾性分析120例患者采用不同中药剂型治疗，发现剂型对临床疗效有决定性的作用，直接影响药物吸收及生效速度、作用持续时间、副作用发生率等。通过查阅文献，归纳分析治疗失神经支配创面常用的生肌中药传统剂型，发现它们各有优缺点。

3.1 液体剂型生肌中药液体制剂由单味中药或中药复方煎煮或提取有效成分制备而成,用于失神经支配创面局部的涂擦、洗涤、浸泡、沐浴、湿敷等，根据其有效成分的不同，发挥不同的功用。常用的中药液体剂型又分为汤剂、酊剂及喷雾剂。生肌中药液体制剂在临床上应用十分广泛，具备以下优点：⑴流动性好[22]。液体流动性能非常突出，能载药均匀分布于失神经支配创面的整个区域，不会“残留死角”进而发挥最大的效用。⑵吸收迅速[23]，生物利用度高[24]。液体制剂涂擦创面时有效成分能被迅速吸收，分散于整个创面，能快速显效而临床疗效立竿见影。⑶液体制剂的浓度可控[25]。基于液体制剂的这个特性，临床可根据不同部位、不同性质的创面制备不同浓度的药物。液体制剂也存在一些不足：⑴液体制剂的皮肤滞留时间短[26]。液体的流动性佳，它很快从创面流失,或被创面的分泌物稀释,随之排出,达不到最大的疗效。⑵液体制剂稳定性不佳，不利于药物储存。徐莉等[27]对中药液体制剂的稳定性进行研究，发现液体存在澄明度差、色泽改变、沉淀、甚至结块、絮凝以及分层、含量下降等稳定性问题，造成药物容易变质，严重影响临床疗效，对储存有很大的挑战。生肌中药液体制剂在失神经创面的治疗上有不可或缺的作用，其存在的主要矛盾有二，一方面在于其难溶性，另一方面为稳定性。学者们通过深入研究分析其特性并借助现代先进的科技设备，改进制剂的制备工艺，增强其稳定性。欧水平等[28]综述了中药液体制剂的增容方法，应用分子包舍技术、微粒或微晶技术、增溶、助溶、潜溶或联合增溶等，显著提高了其溶解度，同时通过改善药物的溶解度也大大增加了其稳定性。

3.2 粉末剂粉末剂是将药物经过“粉碎-筛析-混合”制备而成的粉末状制剂，分为散剂及霜剂两种。粉末制剂的优势：⑴制作工艺简便，节省药材[29]。⑵吸收较快，便于携带。李友山等[30]通过糖尿病溃疡的动物模型研究发现，中药散剂能快速显效，使局部微环境利于溃疡愈合，加速创面修复。刘宏旭等[31]用生肌散治疗50例下肢慢性溃疡，也获得良好的疗效。他们分析认为，生肌散直接作用于创面，有利于机体对药物的吸收而快速发挥作用，从而促进难愈性创面的愈合。且粉末剂稳定性好，耐寒耐热性强，容易保存其药效，也方便携带。⑶药物起效时间长，生物利用度高。韦海宁[32]通过纳入60例患者探讨中药剂型与药物吸收的关系，发现散剂起效时间较长，其生物利用度较高。粉末制剂存在的缺点：⑴粉末制剂黏附性差，易吸潮结块[33]。粉末撒于创面会快速吸收表面的“水分”而结成块状，影响局部的湿润环境，不利于创面愈合，且易脱落，临床使用常需纱布覆盖，多有不便之处。⑵粉末制剂颗粒较粗大，对创面的刺激反应较大[34]。主要影响粉末制剂疗效的因素为药物的直径，故近年来，对粉末制剂的研究主要在于改善其直径问题，因此研发出超细粉、超微粉，它们大大改善了临床疗效。范凌云等[35]比较了三黄细粉与三黄微粉的粉体学性质及体外溶出度，发现微粉比普通细粉的溶解性更好、吸附性更强和药效穿透性更佳，从而大大提高原生药材的生物利用度和治疗效果。董希光等[36]对血竭超微细粉和普通细粉的体外透皮释药作用进行研究，发现超细粉比普通细粉末更优。

3.3 膏剂剂型膏剂是将药物用水或植物油熬，去渣而制成的剂型，分铅硬膏剂、软膏剂、油膏剂等。膏剂的优点：⑴膏剂黏附力强，能轻易黏附于创面表面发挥作用。⑵具有良好的创面保护作用和保湿作用[37]，改善局部微环境利于创面愈合。于锋[38]通过观察艾油膏治疗慢性浅表性创面的临床疗效，发现艾油膏涂于创面会形成一层脂质膜，它能隔离创面和空气及表面分泌物，有效地抵抗细菌的侵入并使创面保持湿润，又能包裹药物起缓释作用。⑶膏剂的润滑作用非常出色，能减少换药时因掀开纱布对新鲜肉芽组织造成的损害，患者易于接受。⑷膏剂稳定性良好,有效期长。肖正国[39]设计实验了解生肌膏剂稳定性和有效期，他的研究针对温度、光线、水分3个因素，发现5年以后膏剂性状、均匀性、粒度均无改变，这充分说明膏剂的稳定性甚佳，有效期长，易于保存。膏剂存在的不足：⑴使用过程中涂抹不均匀，创面易有残留。⑵油膏易致细菌繁殖,造成创面延迟愈合或瘢痕愈合[40]。膏剂是临床治疗失神经支配创面最常用的剂型，通过对传统的膏剂分析研究，结合药物特性和先进设备，有学者开发出O/W型乳膏、水包油型乳膏等新剂型，经实验研究发现，新剂型都有非常好的临床疗效。

4 小结

通过对三种传统剂型的生肌中药进行总结分析，它们有很多共性，如都直接作用于创面，能快速显效；制备工艺简便[29]，不会过多依赖于现代工艺设备；存储条件不高，能长期保留其药效等。不同剂型的生肌中药也都具备自身不同的优点，能相当程度上满足临床的各种要求，并通过借用现代设备优化剂型，更好地发挥其功效。为了给临床提供更优的药物剂型及治疗效果，我们需要更多更深入的研究开发出更优的剂型或新剂型。随着近年来很多学者对温敏凝胶[41-42]的研究，温敏型凝胶载药系统已成为当前药剂学研究的一大亮点。温敏型凝胶可以液体状态自由加载各种性质不同分子质量的药物，通过温度触发交联形成凝胶的特性是其它聚合物凝胶无法比拟的[43-44]。温敏型含药凝胶具有流动性好、使用方便、滞留时间长、生物利用度高、有良好的控制释药性能等，具备液体制剂和膏剂两种机型的优点，目前是一个非常优异的剂型。因此，生肌中药的温敏凝胶机型是一个非常值得我们深入研究的方向。

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R285.6

A

1007-6948(2017)05-0569-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.033

浙江省科技厅研究项目（2017C33087）；浙江省中医药管理局研究项目（2017ZA066）1.浙江中医药大学（杭州310053）2.浙江中医药大学第二附属医院（杭州310005）

董黎强，E-mail:dlq58@126.com

（收稿：2017-04-06 修回：2017-06-06）

（责任编辑 张庚扬）