自身免疫性甲状腺疾病相关肾脏病发病机制的研究进展①

尤针针 崔文鹏 崔英春 张 敏 孙亚迪 周文华

(吉林大学第二医院，长春130000)

自身免疫性甲状腺疾病相关肾脏病发病机制的研究进展①

尤针针 崔文鹏 崔英春 张 敏 孙亚迪 周文华

(吉林大学第二医院，长春130000)

自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)为一组由遗传因素、环境因素和内源性因素共同作用引起的自身免疫性疾病，包括弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、原发性甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎，患者可有甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退或甲状腺机能正常的临床表现。AITD患者出现血尿、蛋白尿及肾功能异常的临床表现时，考虑伴发AITD相关肾脏病，但其确诊仍需排除其他继发性肾脏病。AITD相关肾脏病的临床表现可为血尿、蛋白尿，也可表现为肾病综合征，部分患者有肾功能异常的表现，其肾脏病理类型可包含系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化症、膜增生性肾小球肾炎等多种形式[1-4]。国内外有许多关于AITD相关肾脏病的临床观察及动物实验研究，但其发病机制仍不明确，笔者在阅读相关文献后对其相关发病机制进行总结、分析，现整理如下。

1 免疫机制

AITD特征为血清中存在针对甲状腺的自身抗体，如促甲状腺激素受体抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体。甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶可与相应抗体结合形成循环免疫复合物沉积在肾小球，也可作为致肾炎抗原沉积在肾小球后与相应抗体结合形成原位免疫复合物[5,6]，从而介导AITD相关肾脏病的发生。AITD相关肾脏病患者的肾活检病理可发现IgG、IgM及C3成颗粒状沉积于肾小球毛细血管壁[7]，通过间接免疫荧光可检测到抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体沉积在肾小球基底膜及系膜区[8]。沉积在肾小球的自身抗原-抗体复合物可通过经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径(MBL途径)及旁路途径激活补体系统。经典途径可介导C3a、C5a的炎症趋化作用[9]， MBL途径可对经典途径起促进作用[10]，尿中MBL含量与肾脏病理类型的严重程度呈正相关[11]，旁路途径产生大量C3b及补体因子沉积于肾小球造成肾脏结构及功能的改变[12],三者具有共同的末端通路，最终形成膜攻击复合物，通过溶解细胞发挥效应。

补体系统激活后还可以诱导产生炎性介质与细胞因子参与炎症反应，同时TNF-α、血小板活化因子、IL-1 等细胞因子可上调肾脏局部补体成分的产生，形成恶性循环，加剧炎症反应[13]。肾活检观察到肾间质有淋巴细胞及中性粒细胞侵润[14]，提示炎症反应也参与了本病的发生。长期炎症反应可对肾脏正常细胞及组织造成损伤，造成肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化，造成肾功能的异常。

2 甲状腺激素表达水平的异常

甲状腺机能亢进时体内甲状腺激素含量增多，其中游离T4与肾功能进展相关，每1-pmol/L的游离T4使发展为慢性肾脏病的风险增加12%，肾功能快速下降的风险增加10%[15]。此外，甲状腺机能亢进患者处于高血流动力学状态，肾脏处于高压力、高灌注及高滤过状态，且肾小球滤过率与游离T3呈正相关，与促甲状腺激素呈显著负相关[16]。甲状腺机能亢进患者肾脏内一氧化氮合酶的活性增高，增强了一氧化氮的扩血管作用[17]，同时，肾血管收缩内皮素的减少， 使血管收缩作用减弱[18]，增加肾脏局部血液供应，使肾脏滤过率增加。肾脏高滤过状态使肾脏负荷加重，造成内皮细胞损伤，系膜细胞及基质增多，造成肾脏组织缺血、氧化应激增强，使肾小球硬化、肾单位萎缩。

甲状腺机能减退患者在心脏排血量减少的同时，血浆白蛋白外渗使血液胶体渗透压减少[19]，外周血流量减少，机体处于低血流动力学状态，使肾小球滤过率降低。同时，甲状腺机能减退患者体内胰岛素样生长因子-1及血管内皮生长因子含量减低，其扩张血管作用减弱[20]，进一步减弱肾小球滤过率。肾脏长期低滤过状态可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统及肾脏局部活性物质介导肾脏损伤。

AITD相关肾脏病患者体内甲状腺激素含量可不相同，但都可通过对肾脏血流动力学的调节来影响肾脏功能。

3 肾素-血管紧张素系统活性增强

肾素-血管紧张素系统(RAS)为机体重要的血压调节系统。甲状腺机能亢进患者交感神经系统活性增强，体内β-肾上腺素能活性增强、肾脏皮质β肾上腺素受体数量增加[21]，可使肾素分泌量增加。此外，甲状腺激素含量增加可增加血浆肾素、血管紧张素原[22]、血管紧张素Ⅱ的含量，并能增强血浆肾素[23]、血管紧张素转化酶活性[24]。以上均表明甲状腺机能亢进患者体内RAS活性增强[25]。血管紧张素转化酶介导生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ可使肾小动脉广泛性收缩，从而使肾小球内压力增高，足细胞裂隙膜损害，膜通透性增加，导致蛋白的选择性通透性增加，产生蛋白尿[26]，长期可使肾小球硬化，严重可致肾衰竭。

4 脂质对肾脏功能的影响

甲状腺功能亢进患者随着甲状腺激素水平的增高血脂的水平显著降低[27]。高脂血症与蛋白尿的发生有显著相关性[28]。对比高脂血症组及血脂正常组患者可发现，高血脂血症组患者血肌酐、血尿氮、24 h尿蛋白定量显著高于血脂正常组[29]，而内生肌酐清除率明显小于血脂正常组[30]。高脂血症可通过氧化应激介导对肾脏足细胞的损伤[31]。沉积在肾小球系膜区的脂质一方面可诱导转化生长因子-β细胞因子的产生，促进系膜基质增生、加快肾小管间质纤维化[32]，另一方面可促使肾脏局部炎性介质释放增加，造成内皮细胞的损伤[33]。

甲状腺机能减退患者在血脂升高的同时，促甲状腺激素含量增高明显，可损伤血管内皮[34]，加速动脉粥样硬化的形成。此外，血同型半胱氨酸为动脉粥样硬化的独立危险因素[35]，甲状腺机能减退患者治疗后血同型半胱氨酸的含量下降，表明甲状腺机能减退患者易形成动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可发生在肾脏血管中，减少肾小球灌注，造成肾脏局部缺血、缺氧。同时脂质沉积在肾动脉造成肾动脉狭窄，引起肾脏缺血并继发肾性高血压，引起肾损伤。

5 水及电解质代谢紊乱

肾小管参与物质的排泄及重吸收，近端小管上的Na+-K+-ATP酶与Na+-H+交换体对Na+与水的重吸收有着重要影响。甲状腺激素可通过影响肾小管对Na+、水的吸收，从而影响机体内水及电解质的平衡。甲状腺激素可增加Na+-K+-ATP酶活性[36]，并通过增加近端小管对K+的通透性增加近端小管对Na+的重吸收[37]。Na+-H+交换体的mRNA在肾脏皮质有四种亚型，亚型3占主导，甲状腺机能亢进患者表达亚型2和3的 mRNA较甲状腺机能减退患者增高1.5倍[38]，可进一步加强对Na+、水重的吸收。Na+、水重的吸收增加可增加外周血容量并通过管-球反馈来增加肾小球滤过率。

与之相反，甲状腺机能减退会对肾脏近曲小管造成损伤[39]，甲状腺机能减退患者对Na+、水的重吸收减少，45%有肾功能改变的甲状腺机能减退患者伴有低钠血症[40]。Na+、水重的吸收减少可使血浆晶体渗透压下降，血容量进一步减少，并使尿渗透压升高，通过肾脏的管-球反馈使入球小动脉收缩，肾小球滤过率降低。

6 总结

综上可知，AITD相关肾脏病为多种机制参与的自身免疫性疾病，但学术界对其发病机制的起始环节尚无定论，对AITD发病机制的研究仍有待深入。本文仅对临床常见机制做一概述，以协助AITD相关肾脏病的临床诊断、治疗 。

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[收稿2016-11-09 修回2016-12-16]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.035

尤针针(1991年-)，女，在读硕士，主要从事肾脏病及风湿性疾病的临床与基础研究,E-mail:1562381600@qq.com。

及指导教师：周文华(1964年-)，女，副教授，硕士生导师，主要从事肾脏病及风湿性疾病的临床与基础研究，E-mail:153762368@qq.com。

R581

A

1000-484X(2017)07-1118-03

①本文为吉林省科技厅项目 (No.20150520034JH；201604140 14GH)、吉林大学白求恩计划项目(No.2015214)和吉林省卫生计生委课题(No.2009Z039)。