维生素K2及Gas6与维持性血透患者血管钙化相关性研究

刘倩，阳延松，莫薇薇，张敏

(柳州市工人医院肾内科，广西 柳州 545005)

维生素K2及Gas6与维持性血透患者血管钙化相关性研究

刘倩，阳延松，莫薇薇，张敏

(柳州市工人医院肾内科，广西 柳州 545005)

目的探讨维持性血液透析(MHD)患者血管钙化与维生素K2及生长停滞特异性蛋白6(Gas6)的关系。方法选择我院2013年1月至2016年9月住院的MHD患者60例作为MHD组，并选择同期行体检的健康人群60例作为对照组，比较两组受检者维生素K2和Gas6的表达水平，并分析其与血管钙化评分的关系。结果MHD组患者血液中维生素K2水平较对照组降低[(2.46±0.93)nmol/L vs(4.17±1.04)nmol/L]，而Gas6水平较对照组增高[(42.36±2.23)ng/mL vs(18.86±2.04)ng/mL]，差异均有统计学意义(P＜0.01)；MHD组患者中，血管钙化评分≥4分组患者的维生素K2水平为(1.99±0.77)nmol/L，明显低于评分＜4分组的(2.56±0.93)nmol/L，差异有显著统计学意义(P＜0.05)；血管钙化评分≥4分组患者Gas6水平为(46.82±2.93)ng/mL，明显高于评分＜4分组的(38.24±2.77)ng/mL，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。维生素K2及Gas6水平与血管钙化具有明显相关性(γ=-0.276，0.64，P＜0.05)。结论维生素K2与Gas6在血透患者中呈现差异性表达，其变化一定程度上反映出血管钙化的严重程度。

维生素K2；生长停滞特异性蛋白6；血管钙化；血液透析

国外有大量研究显示心血管疾病是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者的主要致死亡病因[1-2]。ERSD患者发生心血管疾病的独立危险因素是血管钙化[3-4]。因此早期发现ESRD患者血管钙化对预防心血管事件的发生极为重要。维生素K2和Gas6是体内重要的血管钙化抑制因子，但维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者出现血管钙化时Gas6水平如何?是否与血管钙化评分有相关性?并且维生素K2与Gas6有无相关性?目前国内未见报道。本文对我院的MHD患者进行维生素K2和Gas6水平与血管钙化的相关性研究，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择在我科行MHD的患者60例为MHD组，按照性别、年龄匹配的方法选择同期体检的健康者60例作为对照组。MHD组患者中男性31例，女性29例，年龄(55.1±11.5)岁，病程(4.99±1.90)年，钙化评分为(2.09±2.62)分。对照组男性34例，女性26例，年龄(54.3±8.5)岁。两组受检者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁，透析龄≥3年，每周血透3次，2周内干体重稳定；(2)入组前停用影响钙磷代谢药物1个月。排除标准：(1)存在严重影响研究的心脑血管疾病及活动性消耗性疾病、严重肝脏疾病；(2)近1个月内服用过能影响钙磷代谢药物者；(3)长期服用激素者；(4)有严重创伤、严重感染、未控制的慢性炎症；(5)严重低白蛋白血症(血清白蛋白＜30 g/L)；(6)患有活动性出血者。

1.3 研究方法 留取MHD组及对照组5 mL静脉血，采用ELISA技术检测血清维生素K2和Gas6水平，MHD组抽血同日完善双手及骨盆正位片检查，评价手指动脉、桡动脉、股动脉及髂动脉的血管钙化情况，并做好血管钙化评分。比较两组受检者血清维生素K2和Gas6水平的差异，以及MHD组患者血清维生素K2和Gas6水平与血管钙化评分的相关性。

1.4 X线血管钙化评分标准 参照Adragao等[5]提供的方法，采用两条线将双手和骨盆平片共分为8部分，其中：(1)双手平片：左右手各作为一部分，再以掌骨上方做水平线进行上下分隔，将双手分为4部分；(2)骨盆平片：以股骨头切面做水平线，以正中线做为垂直线，将骨盆分为4部分。累计8个部位钙化积分，有钙化计为1分，无钙化计为0分，最终钙化积分为0～8分。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组计量资料间比较采用t检验，两组计数资料间比较采用χ2检验，维生素K2及Gas6与血管钙化积分的相关性采用Spearman相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者的维生素K2和Gas6水平比较 MHD组血清维生素K2水平为(2.46±0.93)nmol/L，明显低于对照组的(4.17±1.04)nmol/L，差异有显著统计学意义(t=5.652，P＜0.01)。MHD组患者中，血管钙化评分≥4分组患者的维生素K2水平为(1.99±0.77)nmol/L，明显低于评分＜4分组的(2.56±0.93)nmol/L，差异有统计学意义(t=1.837，P＜0.05)。MHD组患者的血清Gas6水平为(42.36±2.23)ng/mL)，明显高于对照组的(18.86±2.04)ng/mL，差异有显著统计学意义(t=60.23，P＜0.01)。MHD组患者中，血管钙化评分≥4分组患者Gas6水平为(46.82±2.93)ng/mL，明显高于评分＜4分组的(38.24±2.77)ng/mL，差异有显著统计学意义(t= 11.65，P＜0.01)。

2.2 维生素K2及Gas6水平与血管钙化积分的相关性 采用Spearman相关分析显示，血清维生素K2水平与血管钙化积分呈负相关(γ=-0.276，P＜0.05)；血清Gas6水平与血管钙化积分呈正相关(γ=0.64，P＜0.05)。

3 讨论

近来研究发现，血管钙化是主动的、可预防的、高度可调控的生物学过程。动脉钙化在血管钙化中较为常见，其主要表现在冠状动脉、颈总动脉、主动脉等部位。一般来说骨质以外的钙化是因为促进钙化因素超过了抑制钙化因素，导致矿物质的异位沉积所致。

国内外研究已证实，补充维生素K2可以明显影响血管钙化程度。陈雪英等[6]的动物实验发现补充维生素K2可抑制大鼠血管钙化。Westenfeld等[7]发现大部分血透患者缺乏维生素K2，通过补充维生素K2可降低无活动基质Gla蛋白(MGP)。MHD患者体内维生素K普遍不足原因可能为[8]：(1)维生素K是MGP、Gas6等钙化抑制因子的依赖蛋白，在抑制血管钙化过程中因消耗而出现相对不足；(2)MHD患者长期低磷和低钾饮食，这些食物中维生素K含量高；(3)磷结合剂(如司维拉姆、碳酸镧、醋酸钙等)在结合磷的同时也结合体内脂溶性维生素(如维生素K等)。

Gas6是一种存在血管壁内的维生素K依赖蛋白，也是有效的钙化抑制蛋白。它在心脏、肺、肾脏、肠道、骨髓、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等部位广泛分布。维生素K依赖性羧化酶将Gas6的γ-赖氨酸羧化成谷氨酸残基后，使其具有了活性，从而发挥抑制动脉钙化作用。

国内未见有关维生素K2和Gas6相关性的研究，也无Gas6与MHD患者血管钙化临床试验方面的文献。本研究通过对MHD的患者进行维生素K2和Gas6的检测发现，MHD患者维生素K2水平明显低于普通人群，而Gas6则明显高于普通人群。MHD组中，血管钙化评分≥4分的血清维生素K2水平明显低于评分＜4分，而血管钙化评分≥4分的血清Gas6水平则明显高于评分＜4分；Spearman相关分析显示而维生素K2与血管钙化评分为负相关关系，Gas6与血管钙化评分呈正相关关系。

综上所述，在MHD患者中，维生素K2在抑制血管钙化方面发挥了极大的作用，Gas6作为血管钙化抑制蛋白逐渐被认识，但其抑制血管钙化的具体机制还有待进一步深入研究。

[1]Mujtaba MA,Komocsar WJ,Nantz E,et al.Effect of treatment with tabalumab,a B cell-activating factor inhibitor,on highly sensitized patients with end-stage renal disease awaiting transplantation[J].Am J Transplant,2016,16(4):1266-1275.

[2]Santos PR,Silveira MD,de Paula PH,et al.Dyspepsia is associated with low protein and caloric intake among end-stage renal disease patients[J].Int J Vitam Nutr Res,2015,85(3-4):112-118.

[3]Abd ES,Tripepi G,Mallamaci F,et al.Aldosterone,mortality,cardiovascular events and reverse epidemiology in end stage renal disease [J].Eur J Clin Invest,2015,45(10):1077-1086.

[4] Miller EO,Schwartz RG.Cardiovascular risk assessment with regadenoson SPECT MPI in patients with end-stage renal disease is safe, effective,and well tolerated:Does it matter?[J].J Nucl Cardiol, 2017,24(1):119-121.

[5]Adragao T,Pires A,Lucas C,et al.A simple vascular calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients[J]. Nephrol Dial Transplant,2004.19(6):1480-1488.

[6] 陈雪英，杨雅，游志刚，等.维生素K2对老年去卵巢大鼠血管钙化的影响[J].中国动脉硬化杂志，2012,20(3):197-202.

[7]Westenfeld R,Krueger T,Schlieper G,et al.Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis,2012,59(2): 186-195.

[8]刘倩,黄向阳,谭鹤长.维生素K2与维持性血液透析患者血管钙化相关性研究[J].海南医学,2016,27(10):1572-1574.

Correlation between vitamin K2,Gas6 and vascular calcification in maintenance hemodialysis patients

LIU Qian, YANG Yan-song,MO Wei-wei,ZHANG Min.Department of Nephrology,Liuzhou Worker's Hospital,Liuzhou 545005, Guangxi,CHINA

ObjectiveTo study the relationship between vitamin K2,growth arrest-specific protein 6(Gas6) and vascular calcification in maintenance hemodialysis patients.MethodsFrom January 2013 to September 2016,60 patients on hemodialysis(MHD group)and 60 health people(control group)were recruited from Liuzhou Worker's Hospital.The vitamin K2and Gas6 levels were statistically analyzed,and the association between vitamin K2,Gas6 and vascular calcification were analyzed.ResultsThe level of vitamin K2in MHD group was significantly lower than that in the control group with(2.46±0.93)nmol/L vs(4.17±1.04)nmol/L,while the level of Gas6 in MHD group was significantly higher than that in the control group with(42.36±2.23)ng/mL vs(18.86±2.04)ng/mL,P＜0.01.Vitamin K2level of vascular calcification≥4 points group in maintenance hemodialysis patients was significantly lower than that of＜4 points group,(1.99±0.77)nmol/L vs(2.56±0.93)nmol/L,and Gas6 level of≥4 points group was significantly higher than that of＜4 points group,(46.82±2.93)ng/mL vs(38.24±2.77)ng/mL,P＜0.01.Spearman analysis demonstrated that there were potential association between vitamin K2/Gas6 and vascular calcification(γ=-0.276,0.64,P＜0.05).ConclusionThere is differential expression of vitamin K2and Gas6 in patients on maintenance hemodialysis, which to some extent indicates the degree of vascular calcification.

Vitamin K2;Growth arrest-specific protein 6(Gas6);Vascular calcification;Hemodialysis

R459.5

A

1003—6350（2017）05—0696—02

2016-09-30)

广西壮族自治区卫生厅科研课题(编号：Z2014673)；广西柳州市科学研究与技术开发计划课题(编号：2014J030411)；2014年广西肾脏病临床重点专科建设项目

张敏。E-mail：12750089@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.003