Chemerin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性的研究进展

施斌，吴海莺，白忠

(昆明医科大学第二附属医院耳鼻喉科，云南 昆明 650101)

Chemerin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关性的研究进展

施斌，吴海莺，白忠

(昆明医科大学第二附属医院耳鼻喉科，云南 昆明 650101)

Chemerin是新近发现的脂肪因子，能经由自分泌或旁分泌等径路，对糖、脂代谢产生影响。同时，也可介入血压调控、炎症反应等过程。近来的研究还发现，Chemerin与OSAHS的发生与发展有着紧密的关联。本文就海内外脂肪因子Chemerin与OSAHS之间相关性的新进展做一简述。

Chemerin；代谢综合征；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是临床上常见的睡眠呼吸结构紊乱的疾病，其以睡眠时上气道反复塌陷为主要特点，往往会伴随打鼾、睡眠结构紊乱、频仍发生的氧饱下降，并可促使糖尿病及心脑血管疾病发生、发展，是以严重威胁了人类的康健。近来流行病学研究资料显示[1-2]，其发病率现呈逐年升高态势，已成为危及人类健康的主要疾病之一，据西方国家报道，OSAHS患者中男性患病率为4%，女性为2%，而我国报道成人男性患病率为13%，女性为6%，均高于西方发达国家，且男性普遍高于女性。Chemerin作为一种新近发现的脂肪因子，多在脂肪组织中表达，近几年研究初步证实[3-4]，该因子除普遍参与机体的免疫应答、炎症反应等过程外，还与代谢综合征及OSAHS有较为紧密的联系。

Nagpal等[5]在1997年在治疗银屑病的过程中使用维甲酸类药他扎罗汀后，首次发现脂肪因子chemerin，故而也称之为他扎罗汀诱导基因2蛋白。早在2002年，我国北京大学的学者韩文玲等[6]应用抑制性消减杂交技术(SSH)第一次克隆到了人趋化素样因子1 (chemokine-like factor 1，CKLF1)，并认为其是一种拥有广谱趋化活性的趋化因子。2003年Wittamer等[7]于卵巢癌患者的腹水中提炼出chemerin，接着证明了其为chemR23的天然受体。2007年Bozaoglu等[4]使用信号序列捕获技术在国际上首度确认chemerin为一类新的脂肪因子，同时指出其可能有介导血管内皮形成的功能，这提醒该因子可能与高血压的发生相关。人类的chemerin基因主要定位在染色体7q36.1，它由5个内含子及6个外显子构成，而其编码的产物为163个氨基酸残基组成的蛋白质。因chemerin的前体形式(pro-chemerin)主要存在于血液循环中，成熟的chemerin是由143个氨基酸构成的多肽，是以其具备一定的趋化活性[8]。Chamberland等[9]在研究人类血清chemerin表达的试验时，第一次发现其主要存在于人类的胰腺及肝脏等组织，该过程会伴有约42%的能量丧失，且与昼夜变化无关，该实验结果与之前在小鼠研究中的结论是有差别的。在采集并分析了2007-2013年间的多项研究成果后发现[10]，血清chemerin在肥胖及代谢综合征的发生发展中起着十分关键的作用，人体的chemerin水平不仅与甘油三脂、CRP、BMI、TC等呈正相关，还可通过促进糖脂代谢及胰岛素抵抗等过程来导致肥胖及代谢综合征，提示血清chemerin极有可能是预示肥胖及代谢综合征病情进展的一项新的敏感性指标。

1 Chemerin与OSAHS发生发展的关系及相关机制

近年来大量研究表明，OSAHS患者往往伴有不同程度的肥胖，多项临床研究也提示其本身存在着脂质代谢紊乱。而多项脂肪因子(如Leptin等)不仅参与机体的脂肪细胞的分化，还广泛参与了胰岛素抵抗、炎症反应、高血压等过程，这些过程对于OSAHS患者的发生发展起着十分关键的作用。下面就脂肪因子chemerin对OSAHS病情进展与相关疾病之间的关系作出讨论。

1.1 脂质代谢 Chemerin可加速脂肪细胞的分解，引起肥胖。肥胖主要表现为脂肪组织在人体的异常囤积，即脂肪在人体的分布不均(以颈部、腰部、臀部为甚)，目前我们认为脂肪异常分化是其中一个重要原因。Bozaoglu等[4]应用信号序列捕获法时发现，3T3-L1脂肪细胞在向成熟的脂肪细胞分解的过程当中，chemerin的水平增加尤为明显，但是却发现CMKLR1水平下降。而Goralski等[11]的研究进一步提示，在用shRNA抑制chemerin基因的表达后，chemerin水平下降，且由chemerin介导的脂肪分解过程受到了显著的抑制。这表明脂肪因子chemerin在脂肪细胞分解的过程中起着非常重要的作用，并提示chemerin可以促进脂肪组织的异常分解，使脂肪组织分布不均，从而引起肥胖。OSAHS患者常有睡眠结构紊乱、日间嗜睡、注意力不集中、活动明显不足等表现，其活动量往往较正常人少，体脂消耗较慢，因此脂肪细胞的分解明显下降，易形成脂肪堆积，继而导致体重增加。尤其是那些伴随着肥胖的OSAHS患者，其颈项常常较为粗短，咽部脂肪组织异常堆积，舌体肥厚，下颌畸形等，上述因素均易导致咽腔变得狭窄，这就进一步促使了睡眠时上气道塌陷阻塞，从而加重了肥胖OSAHS患者的病情严重程度。Sell等[12]曾报导，肥胖患者的血清chemerin水平比之常人显著升高，且与体重指数(body mass index，BMI)、甘油三脂等呈正相关，但肥胖的OSAHS患者在经过减肥或者手术治疗后血清chemerin水平会明显下降。由此可以试推断：脂肪因子chemerin在OSAHS与肥胖之间可能起着一定的关联作用，可以视作为OSAHS病情进展的一项新的标志物。而关于chemerin在OSAHS病情进展中所起到的角色，还有待进一步的研究论证。

1.2 胰岛素抵抗 chemerin能够通过加强胰岛素的敏感性，来促使胰岛素抵抗。由胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)引发的一系列代谢、生化异常即代谢综合征(metabolic syndrome，MS)，其核心即肥胖、糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱等疾病发生于同一个个体。在健康人群与OSA患者糖代谢的研究中显示[13]，两组予摄入葡萄糖后，OSA患者的胰岛素敏感度下降(正常对照组上升)，该实验提醒OSAHS可能会促使胰岛素抵抗，继而使血糖上升，诱发高胰岛素血症，但文中并没有指出其发生机制。Ernst等[14]指出，野生型对照组及去除CMKLR1试验组的小鼠在给予高脂饮食饲养后，前者空腹血糖及血清中的胰岛素水平均高于后者，这项实验提示血清CMKLR1与血糖及胰岛素水平或许有关，其可能参与了胰岛素抵抗的形成。Zhang等[15]指出，在骨骼肌细胞中，脂肪因子chemerin可以通过激活ERK1/2通路来减少对胰岛素的刺激，继而减少对葡萄糖的摄取；当用ERK抑制剂时，该效应则受到了部分阻滞，这从另一方面提示着脂肪因子chemerin或许会影响胰岛敏感性，继而参与到胰岛素抵抗的形成。Sell等[12]在研究人体骨骼肌细胞中chemerin释放对糖代谢的作用中明确指出，chemerin除了增强胰岛素的敏感性，促进胰岛素抵抗外，还可能在脂肪组织对肥胖及胰岛素敏感性的调节过程中起着一定的作用。上述研究提示，chemerin可能在胰岛素抵抗、脂质代谢等过程中，通过加速脂肪细胞分解、胰岛素抵抗，从而促进了OSAHS的产生与发展。

1.3 高血压 Chemerin可能通过参与高血压的发生发展来加速OSAHS的进展。Gu等[16]在研究237例原发性高血压与110例对照组的临床研究中，在予禁食及OGTT实验后，通过人体测量及血清分析后发现：高血压患者血清chemerin水平显著高于正常对照组，且与体重指数(BMI)、血糖、甘油三脂、收缩压呈正比。提示chemerin是高血压发病的一项危险因子，其可能参与了高血压的发病机制。Baozaoglu等[4]则发现chemerin有类似血管内皮生长因子的功能，可以介导血管的生成来参与高血压的形成。而我国阳书坤等[17]在探讨男性OSAHS患者的血清chemerin水平和血管内皮功能的联系时发现，男性OSAHS患者的血清chemerin水平升高，并可损伤血管内皮的功能，从而抑制血管内皮的生成，继而推动高血压病的发生发展，且上述转变与OSAHS患者的病情轻重相关。近期林小亮等[18]在研究厄贝沙坦对高血压伴左室肥厚的患者血清chemerin水平影响中发现，其不仅可以有效降低血清chemerin水平，还可明显改善心室重构。以上提示血清chemerin在高血压病中起着调节剂的角色，其可能通过影响血管内皮的功能来加速高血压的发生发展，而OSAHS患者则同时伴有chemerin水平上升及诱发高血压发生的可能。

1.4 炎症反应 chemerin可能经过炎症途径来加速OSAHS的病情进展。Badran等[19]指出：间歇性缺氧是OSAHS的主要病理生理特征，其可以导致氧化应激及炎症反应，这反过来又会引起血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化。故认为OSAHS是一种慢性的、非感染性的全身炎症状态。Ciccone等[20]进一步证实：在OSAHS患者的体内，诸如TNF-α、IL-6、IL-1等炎性因子表达水平均较常人高；而在克罗恩病、胰腺炎的患者血清检测中发现，chemerin水平上升尤为显著，并与高敏C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6等炎性介质呈正相关，这提示chemerin可能会影响机体炎症因子的水平。也有研究提出，在研究chemerin对大鼠及人类生殖功能的影响中发现，TNF-α及脂联素可以显著增加CMKLR1的表达，并加速脂肪组织中的chemerin的合成及分泌，提示该因子参与机体的炎症反应[21]。前文指出，chemerin可以加速脂肪细胞的分解，引起肥胖。Herenius等[22]临床研究也指出，在对类风湿性关节炎患者给予阿达木单抗抗TNF-α治疗后，其血清chemerin水平降低，且与CRP、IL-6等水平呈正相关。由上述研究可推测，chemerin可能参与肥胖患者的慢性炎症过程，而TNF-α、脂联素等炎性介质在炎症过程中会促进chemerin的分泌，进一步加速脂肪组织分解，导致脂肪的异常堆积，从而促使了OSAHS的发生与发展。

2 OSAHS患者经过治疗后对血清chemerin水平的影响

OSAHS患者应根据个体差异来选择不同治疗方案，主要包括减肥、改善生活习惯、佩戴呼吸机和手术治疗等方法。在此之前，常需完善多导睡眠监测(PSG)、纤维鼻咽喉镜、上气道CT等检查，来明确阻塞部位及病情严重程度，这对后期如何选择治疗方案，进而提高疗效十分重要。而血清chemerin水平在一定程度上反映了OSAHS患者病情严重程度，所以对我们了解OSAHS的发生发展及其治疗后疗效的评价有较高的参考价值。

2.1 OSAHS患者在予持续正压通气治疗(CPAP)后对chemerin的影响 对OSAHS患者来说，CPAP治疗被当作非手术治疗中最有用、最常规的方法。其优点是在夜间可以给予持续正压气流，避免上气道塌陷，可有力延缓OSAHS的发展，缺点是部分患者感觉舒适度稍差，对面罩不耐，并常有口鼻干燥、鼻塞等不适。目前用得较多的是经鼻持续正压通气(nCPAP)，即在夜间作息过程中给予合适的正压，使上气道在睡眠时保持开放状态，防止气道反复塌陷梗阻，从而纠正睡眠结构紊乱、改善夜间低氧，达到阻滞OSAHS患者的病情进展。已有实验指出，在对肥胖并伴随低通气综合征的OSAHS患者给予CPAP治疗3个月后，血清脂肪因子类(Adipokines、chemerin)的水平明显降低[23]。另一项研究也指出，对于OSA患者给予常规的CPAP治疗后，血清脂肪因子chemerin的水平同样得到了明显改善，且复查的睡眠呼吸监测结果也较治疗前好转[24]。由此考虑，OSAHS患者在经过正规的CPAP治疗后，其症状不仅得到改善，脂肪因子chemerin水平同时会有一定程度的下降，即血清chemerin水平可用来评估OSAHS患者的治疗效果。

2.2 OSAHS患者在经过悬雍垂腭咽成形术(UPPP)治疗后对chemerin的影响 悬雍垂腭咽成形术对于口咽平面阻塞的OSAHS患者疗效较好，尤其对于咽侧壁脂肪过多、悬雍垂过长、软腭较低、扁桃体肥大等患者。通过切除肥大的扁桃体，掏出软腭部分软组织、咽侧壁多余的脂肪，并将腭咽弓及腭舌弓部分缝合起来，来扩大口咽气道、解除阻塞平面，进而纠正OSAHS患者的睡眠结构及呼吸功能。Sell等[12]曾报道，在对肥胖的OSAHS患者予UPPP术治疗后，患者病情得到一定缓解，且血清chemerin的水平明显降低，可惜其并没有对术后3个月(甚至更长时间)的睡眠监测结果及血清chemerin的水平进行复查，因此有待进一步临床实验验证。随着OSAHS患者年龄的增长，多数患者术后疗效降低，远期血清chemerin的变化尚不得而知。

3 结 语

chemerin不仅是一种新近发现的脂肪因子，而且与OSAHS、肥胖、2型糖尿病、高血压、炎症反应等疾病均有紧密的联系。chemerin目前被认为OSAHS发生发展的一项敏感性指标，可以评估其严重程度，并可通过促进炎症反应、脂肪细胞分化及胰岛素抵抗等过程，来加速OSAHS患者的病情进展，进而导致糖尿病、高血压及肥胖等相关并发症。而对于OSAHS治疗过程中对于血清chemerin的影响，目前相关的文献资料仍较少，对此我们可以通过进一步的研究，来探究其相关性。这对于指导OSAHS的治疗，延缓OSAHS的发生发展，降低相关并发症的发生很是重要，也对改善预后、提高生活质量有着相当积极的作用。

[1] Peppard PE,Young T,Barnet JH,et al.Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults[J].Am J Epidemiol,2013,177 (9):1006-1014.

[2]Mirrakhimov AE,Sooronbaev T,Mirrakhimov EM.Prevalence of obstructive sleep apnea in asian adults:a systematic review of the literature[J].BMC Pulm Med,2013,13:10.

[3]吴扬,唐晓鸿.脂肪因子chemerin与代谢综合征及其相关疾病的研究进展[J].基础医学与临床,2014,34(9):1297-1300.

[4]Bozaoglu K,Bolton K,McMillan J,et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology,2007,148(10):4687-4694.

[5] Nagpal S,Patel S,Jacobe H,et al.Tazarotene-induced gene 2 (TIG2),a novel retinoid-responsive gene in skin[J].J Invest Dermatol,1997,109(1):91-95.

[6]韩文玲,马大龙.一个新的多功能细胞因子一趋化素样因子[J].上海免疫学杂志,2002,22(4):217-219.

[7]Wittamer V,Franssen JD,Vulcano M,et al.Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin,a novel processed ligand from human inflammatory fluids[J].Exp Med,2003,198(7):977-985.

[8]Muruganandan S,Parlee SD,Rourke JL,et al.Chemerin,a novel peroxisome proliferatoractived receptor gamma(PPAR gamma)target gene that promotes mesenchmal stem cell adipogenesis[J].Biol Chem,2011,286(27):23982-23995.

[9] Chamberland JP,Berman RL,Aronis KN et al.Chemerin is expressed mainly in pancreas and liver,is regulated by energy deprivation,and lacks day/night variation in humans[J].Eur J Endocrinol, 2013,169(4):453-462.

[10]Li Y,Shi B,Li S.Association between serum chemerin concentrations and clinical indices in obesity or metabolic syndrome:a meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(12):e113915.

[11]Goralski KB,Sinal CJ.Elucidation of chemerin and chemokine-like receptor-1 function in adipocytes by adenoviral-mediated shRNA knockdown of gene expression[J].Methods Enzymol,2009,460: 289-312.

[12]Sell H,Laurencikiene J,Taube A,et al.Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells[J].Diabetes,2009,58(12):2731-2740.

[13]Pamidi S,Wroblewski K,Broussard J,et al.Obstructive sleep apnea in young lean men:impact on insulin sensitivity and secretion[J]. Diabetes Care,2012,35(11):2384-2349.

[14]Ernst MC,Haidl I D,Zuniga LA,et al.Disruption of the chemokine-like receptor-1(CMKLR1)gene is associated with reduced adiposity and glucose intolerance[J].Endocrinology,2012,153: 672-682．

[15]Zhang R,Liu S,Guo B et al.Chemerin induces insulin resistance in rat cardiomyocytes in part through the ERK1/2 signaling pathway[J]. Pharmacology,2014,94(5-6):259-264.

[16]Gu P,Jiang W,Lu B,et al．Chemerin is associated with inflammatory markers and metabolic syndrome phenotypes in hypertension patients[J].Clin Exp Hypertens,2014,36(5):326-332.

[17]阳书坤,张佳宾,丘自挺,等.阻塞性睡眠呼吸暂停患者血清chemerin水平与血管内皮功能的关系[J].临床荟萃,2012,27(13): 1115-1117,1120.

[18]林小亮,李明,高日扬,许振培.厄贝沙坦对高血压左室肥厚血清chemerin水平的影响[J].海南医学,2016,27(9):1496-1497.

[19]Badran M,Ayas N,Laher I.Insights into obstructive sleep apnea research[J].Sleep Med.2014,15(5):485-495.

[20]Ciccone MM,Scicchitano P,Zito A,et al.Correlation between inflammatory markers of atherosclerosis and carotid intimamedia thickness in obstructive sleep apnea[J].Molecules,2014,19(2): 1651-1662.

[21]Reverchon M,Bertoldo MJ,Ramé C,et al.Chemerin(RARRES2) decreases in vitro granulosa cell steroidogenesis and blocks oocyte meiotic progression in bovine species[J].Biol Reprod,2014,90(5): 102.

[22]Herenius MM,Oliveira AS,Wijbrandts CA,et al.AntiTNF therapy reduces serum levels of chemerin in rheumatoid arthritis:a new mechanism by which anti-TNF might reduce inflammation[J]. PLoS One,2013,8(2):e57802．

[23]Salord N,Mayos M,Miralda RM et al.continuous positive airway pressure in clinically stable patients with mild-to-moderate obesity hypoventilation syndrome and obstructive sleep apnoea[J].Respirology,2013,18(7):1135-1142.

[24]Schlatzer C,Schwarz EI,Kohler M.The effect of continuous positive airway pressure on metabolic variables in patients with obstructive sleep apnoea[J].Chron Respir Dis,2014,11(1):41-52.

Research progress of correlation between Chemerin and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

SHI Bin, WU Hai-ying,BAI Zhong.Department of Otorhinolaryngology,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,Yunnan,CHINA

Chemerin is a newly discovered adipokine,which can influence the glucose and lipid metabolism through the autocrine and paracrine ways.Besides,it can take part in the blood pressure regulation and inflammation.Recent studies have also found that Chemerin has a close relationship with the occurrence and development of OSAHS.In this paper,the new progress of the correlation between the Chemerin of the domestic and overseas and the OSAHS is briefly introduced.

Chemerin;Metabolic syndrome;Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)

R442.8

A

1003—6350（2017）06—0951—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.030

2016-07-10)

云南省医疗卫生单位内设研究机构科研项目(编号：2016NS290)

白忠。E-mail：441063558@qq.com