中医药抗肝纤维化疗效评价的探索

徐列明

(上海中医药大学附属曙光医院， 上海中医药大学肝病研究所， 上海 201203)

专家论坛

中医药抗肝纤维化疗效评价的探索

徐列明

(上海中医药大学附属曙光医院， 上海中医药大学肝病研究所， 上海 201203)

我国在利用中成药治疗肝纤维化方面已走在国际前列。建议从抗肝纤维化的近期疗效、长期疗效和症状改善疗效3个方面开展评价，并介绍了笔者探索应用肝脏弹性测量值评价中成药抗纤维化的临床疗效，以5年生存率评价长期疗效，以及采用“中医证候评定量表”评价症状改善疗效的实践结果，显示出中成药扶正化瘀胶囊/片抗肝纤维化的临床疗效显著。建议配合血清学诊断模型，开展前瞻性的长期随访和对长期积累的大样本、大数据作分析，以完善抗肝纤维化疗效评价方法。

肝硬化； 中成药； 治疗结果

肝纤维化的中医药治疗在我国已有20多年历史，扶正化瘀胶囊/片、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊等中成药已在国内广泛应用。其中扶正化瘀片经批准已在港澳特区上市，并已完成在美国治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验。如何评价上述中成药的临床疗效，是肝病科医生的迫切需求。临床所见的腹水消退、血清白蛋白水平升高、脾脏缩小和面色改善等，仅对于部分肝硬化患者有评价疗效的价值，而对大部分肝纤维化患者并不适用。虽然肝纤维化病理分期变化作为疗效评价的“金标准”得到公认[1]，但因其需要通过肝活组织检查获得标本，不易被患者接受，难以在临床日常诊疗中广泛而反复地实施。此外，这一方法受到肝脏标本的采样质量(肝硬化活组织样本多细碎)、切片染色质量和病理科医生的经验等的限制，存在较大的诊断误差[2]。鉴于目前临床缺乏可应用的、疗效确切的抗肝纤维化西药，国际肝病学术界尚未关注到肝纤维化临床疗效评价方法的建立，我国肝病医生无从借鉴。因此必须自行探索适合临床应用的评价方法。

1 抗肝纤维化的近期疗效评判

目前国内临床最常用的非侵袭性肝纤维化诊断方法有所谓的肝纤维化血清学四项指标、肝脏弹性测量值(liver stiffness measurement， LSM)、超声声辐射力脉冲成像技术(acoustic radiation force impulse, ARFI)等。诊断模型包括FibroTest、AST与PLT比值指数(APRI)等。

1.1 肝纤维化血清学四项指标 所谓的肝纤维化的血清学四项指标均为检测细胞外基质(ECM)或其代谢产物。ECM主要由肝星状细胞产生，代表不同的ECM代谢方面，如Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)与Ⅲ型前胶原(PCⅢ)倾向于反映胶原代谢的情况，透明质酸(HA)反映肝纤维化活动及肝损伤，Ⅳ型胶原(CⅣ)反映基底膜的形成与破坏增加，层黏连蛋白(LN)反映基底膜转化，与门静脉高压有一定关系[3]。这四项指标在血清中水平的升高可反映肝纤维增生活跃、肝功能损伤，但不能提示肝纤维化程度，因其更易受活动性肝炎的影响而使结果缺乏特异性。当肝脏炎症处于活动期，胶原及ECM大量形成与分解时，四项指标水平可能升高，但此时肝纤维化程度和胶原含量增加不明显。而在肝纤维化程度高的情况下，如肝脏炎症活动不明显，四项指标水平很可能不高，其变化与肝纤维化的实际程度不一致[4]。当肝硬化形成后，炎症有所缓解，肝纤维化的有关启动因子减弱或消失，肝纤维化进程随之缓慢或停止，血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平大都下降。因此四项指标只能反映肝纤维化时ECM代谢的某一侧面，无法反映肝纤维化的全貌，不能代表已沉积的肝内纤维组织的含量，特异性受到肝细胞坏死及炎症影响，且在某些内科疾病也可升高。PⅢNP(PCⅢ)、HA可能作为肝纤维化早期诊断的参考指标[5-6]，而LN、CⅣ增高可以作为中、晚期肝纤维化并伴有门静脉压力改变的诊断参考指标[7]。鉴于四项血清学指标只能显示ECM的代谢异常，不能反映已沉积在肝内纤维组织的含量，因此不适合用于抗肝纤维化疗效的评价[8]。

1.2 肝脏弹性测量值(LSM) 应用瞬时弹性成像系统FibroScan或FibroTouch[9]以及ARFI[10]等作LSM检测，是一类无创检测肝纤维化的方法[11-12]，具有非侵袭性、稳定性好、快速、客观、可重复性强、无后遗症且适合各类患者的特点，可快速显示肝纤维化程度，具有很高的诊断价值[13]。笔者试图以重复检测LSM评价扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的疗效，结果可行。

笔者根据已了解的国内各医院的相关研究和临床观察，自定了可能适合多种病因所致肝纤维化LSM的截断值标准，将LSM≤5 kPa设为无明显肝纤维化，5 kPa15 kPa为肝硬化。由于笔者的研究目的不在于获得精确的诊断而在于根据LSM的变化评判抗肝纤维化的疗效，因此肝纤维化程度的精确分期在本研究中并非必要。

最初笔者发现，单纯以LSM的绝对值变化评价抗肝纤维化疗效不可行，需要制订变化幅度的标准以判断疗效。通过对时间间隔6个月以上2次检测LSM的同一患者临床资料的分析，笔者确定无明显肝纤维化和肝纤维化患者以LSM变化≥2 kPa为评判标准，肝硬化患者以≥4 kPa为评判标准。如LSM升高幅度超过评判标准，评价为肝纤维化进展；如LSM下降幅度超过评判标准，评价为肝纤维化逆转；如变化幅度未超过评判标准，则认为无变化。

以上述标准评判笔者参与研创的扶正化瘀胶囊治疗肝纤维化的疗效，并与联合用药组(扶正化瘀胶囊+西药病因治疗)和其他用药组(未用扶正化瘀胶囊治疗)相对照，结果显示，扶正化瘀方组54例患者中，有31例患者纤维化程度不变，占57.4%；18例患者纤维化程度减轻，占33.3%；仅有5例患者肝纤维化程度加重，占9.3%。虽然与以往扶正化瘀胶囊Ⅱ期试验中对慢性乙型肝炎肝纤维化52%的逆转率[14]和扶正化瘀片对早期乙型肝炎肝硬化患者的57.9%的肝纤维化逆转率[15]相比，本研究肝纤维化的逆转率较低，但因本研究是对未经临床随机对照研究(RCT)设计的普通临床患者的疗效观察，即使评判标准稍加严格，逆转率低于临床试验的肝脏病理观察也是可以接受的。其他用药组与扶正化瘀方组相比，虽然肝纤维化的逆转率相同但肝纤维化加重率则明显升高。

当前国际肝纤维化研究领军人物Friedman教授[16]提出，评价肝纤维化或肝硬化的疗效应该用衰退(regression)来取代逆转(reversal)，评价临床抗肝纤维化疗效更适合的标准应为：对于无症状或肝功能长期正常的患者，若能达到肝纤维化的进程停滞或是即使持续的肝损伤而肝纤维化程度没有进展，即可视为对病因及抗肝纤维化有极好的疗效。据此观点，笔者的研究[17]中，扶正化瘀方组肝纤维化程度不变以及肝纤维化程度减轻者达90.7%、联合用药组肝纤维化程度不变以及减轻者为78.8%，其他用药组该数据仅为60.0%。其中扶正化瘀方组与其他用药组间肝纤维化衰退以及加重的病例数差异有统计学意义。研究结果显示，以LSM评判抗肝纤维化疗效，未受到ALT、AST、GGT和PT、INR等变化的明显影响。

2 抗肝纤维化的长期疗效评价

评价抗肝纤维化的近期疗效固然重要，但是评价疗效更重要的指标是观察经治患者生存率是否提高。由于肝硬化尤其是失代偿期是各种慢性肝病的终末阶段，患者的5年生存率很低，孙立东等[18]观察到失代偿期肝硬化患者的5年生存率为25.3%。笔者通过抗肝纤维化治疗肝硬化虽获得较好的近期疗效，但是能否增加患者的生存时间尚未可知。为此，笔者采用回顾性研究的方法，选取本院自2006年1月1日-2008年12月31日430例各种类型肝硬化患者的住院资料，以患者第一次入院日期作为观察起点, 死亡日期或截止日期作为随访观察终点(结局) ,随访截至2014年4月1日，在该时间点未出现结果事件(死亡)的均视为截尾值，探讨扶正化瘀胶囊对肝硬化患者生存率的影响。结果显示，未服用扶正化瘀胶囊的患者中位存活时间为112.1周，服用扶正化瘀胶囊患者的中位存活时间为351.6周，2组生存率比较，差异有统计学意义(P<0.001)。代偿期肝硬化(92例)的2组患者的中位存活时间均为440周，其中未服用扶正化瘀胶囊的47例患者的5年生存率为65%；服用扶正化瘀胶囊的45例患者为82%；2组生存率比较，差异有统计学意义(P=0.027)。失代偿期肝硬化患者(338例)中未服用扶正化瘀胶囊组(185例)中位存活时间为60.3周，5年生存率为33%；服用扶正化瘀胶囊组(153例)的中位存活时间为267.7周，5年生存率为51%；2组生存率比较，差异有统计学意义(P=0.001)。长期随访结果提示，服用扶正化瘀胶囊可以提高肝硬化患者的生存率，具有较好的远期疗效。

3 肝纤维化患者的症状改善疗效评价

评价抗肝纤维化的临床疗效，不仅要提供客观的证据，也需要顾及患者的主观感受。从患者角度评价疗效，无疑是症状改善或消失最为首要和直接证据。中成药治疗肝纤维化的另一特色，是可以调整患者机体的阴阳盛衰，缓解或消除证候。临床上经扶正化瘀胶囊/片治疗的患者反馈，最常见的表现为精气神的变化，如精神振作、体力增强、面色改善，不少患者自我感觉一如常人[19]。

为了让患者能比较准确地描述自己的感受，中医临床工作者编制了针对特定疾病患者的多类“证候量表”。其中通过“评定量表”的编制来解决临床表征信息采集的量化、规范化问题，以保证运用量表所收集的中医临床信息的全面、客观、准确。通过“预测或判别量表”的编制，实现对中医证候的动态、客观辨识，使之达到既有较高程度的标准化、实现中医对证候的定量分析，同时又能为中医证候规范化研究提供示范作用的目的。对初步编制的量表必须严格按规范程序进行评价[20]。本研究所张华等[21-22]依照中医循证医学的方法，总结本院治疗肝纤维化的临床实践，编制了“中医证候评定量表”。在前瞻性设计的前提下，通过建立Access 数据库，对系统、动态采集的900 例肝炎后肝硬化患者的临床信息进行因子分析和两阶段聚类分析。发现肝炎后肝硬化患者症状和体征信息可划分为两大类，即疾病的共性特征信息和证候病机分类的特征信息。前者反映疾病所具有的“气虚血瘀”基本病机(病的中医病机) ，后者反映疾病的不同个体的综合病理状态，即疾病证候构成的复杂性、多态性(证病机)，这有利于对肝纤维化患者的症状改善作疗效评价[23]。

笔者曾试用已建立的“中医证候评定量表”评价扶正化瘀片治疗乙型肝炎肝硬化患者(肝活组织检查证实纤维化S4期，肝功能Child-Pugh分级总分为8分以下)的证候疗效。经过48周单用扶正化瘀片的治疗，55例患者的证候评分(8.18±11.77)与治疗前(22.89±16.11)相比有较大幅度下降(P<0.01)。如以治疗后证候积分减少≥95%为痊愈，减少≥70%、<95%为显效，减少≥30%、<70%为有效，减少<30%为无效的标准评价，患者的临床痊愈率为27.3%(15例)，显效率和有效率各为29.1%(各16例)，无效率仅14.5%(8例)，总有效率达到85.5%。

4 结语

以上关于肝纤维化疗效评价的方法仅为初步探索。若配合一些血清学指标建立的诊断模型，如FibroTest[24]、APRI[25]等，可增加评价的宽度。如果能开展前瞻性的长期随访，对大样本大数据进行分析，研究结论将更为可信。

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引证本文：XU LM. An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 825-828. (in Chinese) 徐列明. 中医药抗肝纤维化疗效评价的探索[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 825-828.

(本文编辑：朱 晶)

An exploration of therapeutic evaluation of traditional Chinese medicine in treatment of hepatic fibrosis

XULieming.

(ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine&InstituteofHepatology,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

China has become one of the leading counties in the world to treat hepatic fibrosis with Chinese patent drugs. The therapeutic effect of traditional Chinese medicine (TCM) should be evaluated from the aspects of short-term therapeutic effect, long-term therapeutic effect, and effect of relief of symptoms. This article introduces the results of our exploration of the application of liver stiffness measurement to evaluate therapeutic effect, five-year survival rate to assess long-term therapeutic effect, and a “TCM syndrome scale” to evaluate effect of relief of symptoms, suggesting that the Chinese patent drug Fuzheng Huayu capsules/tablets have a marked clinical effect in the treatment of hepatic fibrosis. It is recommended to use serological diagnostic models, conduct prospective studies with long-term follow-up, and analyze the samples and data accumulated over a long period of time, in order to perfect the methods for evaluating the outcome of hepatic fibrosis.

liver cirrhosis； Chinese patent drugs； treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.006

2017-01-27；

2017-02-07。

徐列明(1954-)，男，研究员，教授，医学博士，主要从事中医药抗肝纤维化临床和实验研究。

R575.2

A

1001-5256(2017)05-0825-04