缺氧诱导因子-1基因多态性与疾病相关性研究进展

黄军悦，马志刚

（甘肃省人民医院肾内科，甘肃 兰州 730000）

缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），也称低氧诱导因子-1，由Semenza和Wang于1992年首先发现，随后，确立了HIF-1的结构。HIF-1，基于缺氧状态下，在人体及哺乳动物多种类型细胞中广泛存在，对诸多靶基因的转录具有上调作用，如血管内皮生长因子、促红细胞生成素等。研究表明，HIF-1呈多态性，在疾病发生中，占据着作用地位[1]。在此，笔者根据实践研究，结合相关文献，通过综述的形式，分析缺氧诱导因子-1基因多态性与疾病相关性研究进展。现综述如下：

1 HIF-1简述

1.1 实质

HIF-1，是一种具备转录活性的核蛋白，靶基因谱相当广泛，共涉及近百种基因，包含有肿瘤生长、炎症发展及缺氧适应等。HIF-1与靶基因结合后，经转录与转录后控制，使得机体产生一系列反应。此类反应中，一部分表现有适应代偿性质，仍会导致机体遭到病理性损害，如低氧性肺动脉高压、加速肿瘤生长等。

1.2 生物学活性的分子基础

HIF-1，属于异源二聚体，由2个亚单位组成，一是120kD的HIF-1α，二是91-94kD的HIF-1β。其中，HIF-1α基因，为HIF-1的活性亚基，定位在人体14号染色体q21-24区，缺氧信号对其调控。HIF-1β亚基，也称芳香烃受体核转运子，基因定位在人体1号染色体q21区，细胞中，表达稳定，起到结构性作用。每一亚单位的氨基端，均存在碱性螺旋-环-螺旋构型与Per/Amt/Sim（PAS）结构，在异源二聚体形成、与DNA结合中，占据着重要地位，是必需结构。

2 HIF-1基因多态性与疾病相关性

2.1 糖尿病

糖尿病，是一种常见的代谢性疾病，以高血糖为显著特征，不仅发病率高，而且危害大。近些年，流行病学研究显示，糖尿病发病率逐年升高，且患者常伴有后遗症、并发症，容易致残，降低患者生活质量。经动物实验表明，VEGF基因，不仅是2型糖尿病（T2DM）的候选基因，而且是糖尿病视网膜病变的重要候选基因。HIF-1a低氧状态下，能够激活参与糖酵解代谢的基因，如VEGF，且HIF-1a基因位于T2DM可疑区。由此分析，糖尿病及糖尿病视网膜病变可能与HIF-1a有关。Yammada等学者[2]，采取直接测序的方式，共检出SNP位点35个，在此之中，表现出连锁关系的有10个，而A-A/G-G单倍体型与T2DM患病危险性降低密切相关，另外，T2DM病例组的脯氨酸被丝氨酸（P582S）突变等位基因频率比对照组低，P582S突变等位基因均位于G-G单倍型中，对照组中，其频率更高，提示HIF-1a突变S582与T2DM保护因子可能有关。

2.2 心血管疾病

侧支建立，是心肌缺血患者冠状动脉形态学的明显变化，且侧支冠状动脉建立受多方面因素影响。至今，学术界有关遗传因素对其的影响，尚没有完全明确。Resar等学者，通过实践分析，经观察发现，不管是否可见侧支冠脉建立，心肌缺血患者都可表现HIF-1a基因P582S（C/T）多态性。而关于T等位基因频率，没有侧支建立的患者高于有侧支建立的患者。基于多变量分析，2支或3支冠状动脉病变，可预示侧支冠脉建立，在预测侧支建立方面，是一个阳性指标。经Logistic回归研究，相比CC基因型患者，CT或TT基因型患者所呈现出的侧支血管建立较低。由此可分析，CT或TT基因型还可预测侧支建立。根据此推测，HIF-1a的遗传变异与心肌缺血的发病机理存在相关性。

2.3 肿瘤疾病

2.3.1 泌尿系统肿瘤

Ollerenshaw等学者[3]，经实践研究发现，在欧洲人肾细胞癌与健康组中，C1772T与G1790A基因型频率差异显著，与对照组相比，单倍型T-A/C-A患者明显增高，T-G频率则呈下降趋势。以此进行推测，对于肾细胞癌，HIF-1a基因多态性是其易感的可能性因素。Nadaoka等学者，通过对膀胱移行细胞癌的研究，虽然，未发现HIF-1a多态性与膀胱移行细胞癌有关联，但是，针对根治性膀胱切除术治疗的肿瘤分级高或浸润性患者，其预后容易受到P582S与A588T多态性影响。

2.3.2 消化系统肿瘤

Tanimoto等学者[4]，将人头颈部鳞癌患者作为对象，通过实践分析发现，与野生型相比，C1772T、G1790A突变型患者肿瘤微血管密度较高。其中，野生型患者，肿瘤分期，均为T1期，突变型均为T2期及其以上。由此分析，在肿瘤长大的过程中，HIF-1a呈现出突变状态。凌亭生等学者，以食管鳞癌患者为对象，经统计分析，病例组与健康组的C/T、C/C基因突变率无明显差异，且经免疫组化检测，在HIF-1a表达蛋白质水平方面，差异不明显，然而，针对转录调控，靶基因VEGF表达上调明显，且新血管生成呈增加趋势，微血管密度表现出增大现象。据此分析，食管鳞癌VEGF高表达、血管生成增加与HIF-1a基因单核苷酸多态性C1772T有关。

2.4 非创伤性股骨头坏死

股骨头坏死（ONFH），是一种常见骨疾病，多因股骨头血管血供中断，引起骨组织缺血或坏死，中年男子为主要发病群体。有研究显示，骨折修复与骨建立过程中，HIF-1a表达及VEGF与细胞存活、血管及建立骨痂存在直接关系。Hong等学者[5]，根据病因，分为酒精性、自发性和类固醇诱导性ONFH组，分别与对照组进行对比分析，旨在研究ONFH与HIF-1a多态性的关系。

2.5 糖尿病肾病

张琴、毕娅欣等学者，选择伴有与不伴有糖尿病肾病（DN）的2型糖尿病患者作为对象，经HIF-1a基因多态性研究，进一步证实了HIF-1a外显子可表现出rs11549465多态性。单纯糖尿病患者，与糖尿病肾病患者对比，HIF-1d基因re11549465多态性“T”等位基因携带率更高，提示“T”等位基因，可能为糖尿病肾病的保护因素。然而，经Logistic回归研究，显示该基因多态性并未进入方程。机体处于缺血、缺氧状态下，会出现代偿性反应，促使HIF-1表达增加，下游靶基因血红素加氧酶-1以及糖酵解酶等表达也会增加，致使细胞慢慢适应缺氧的状态，这是HIF保护肾脏的体现，使得肾脏能够适应缺氧环境，可能具有延缓慢性肾脏病进展的作用。

3 小 结

HIF-1，对氧平衡具有调节作用，组织细胞在缺氧状态下，对多个与疾病相关基因的转录及表达进行有效调控，通过对HIF-1多态性与疾病关系的研究，协助医生根据基因水平，分析疾病的发病机理，在预防及治疗疾病方面，具有重要意义。

[1] 张 凯,欧阳桂林,肖涟波.缺氧诱导因子-1在类风湿关节炎中的作用机制[J]. 风湿病与关节炎,2015,4(05):51-55.

[2] 艾丽根,刘 芳.缺氧诱导因子-1α与糖尿病血管新生的研究进展[J]. 中国糖尿病杂志,2015,23(05):470-474.

[3] 王文静,梅命珠,齐 聪.缺氧诱导因子-1与肿瘤干细胞的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(07):666-670.

[4] 王永兴,姜永光,罗 勇,赵佳晖,陈雅童,韩毅力,林云华.缺氧微环境下缺氧诱导因子-1α对前列腺癌细胞上皮间质转化的影响[J].首都医科大学学报,2014,35(03):278-283.

[5] 周启璠,于 淼,陈国良.缺氧诱导因子-1α及其抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2014,24(01):48-58.