高龄供体在肾移植中的研究进展

刘 飞

（桂林医学院，广西桂林 541000）

肾移植是目前发展最成熟的实体器官移植，由于供肾的短缺，绝大多数终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）的患者都在进行透析和等待肾移植。2015年美国国家器官获取和移植网络（organ procurement and transplantation network，OPTN）年度数据报告统计[1]：在系统登记等待肾移植的99120人中，只有不到1/5的患者进行了肾移植，当年有约5%的人在等待肾移植中死亡。我国公民自愿捐献器官比例在全球来看仍然很低，只有约0.6/100万人口，自2015年起，我国已经全面禁止使用死囚器官，探索扩大标准供肾意义更为深远[2]。我国逐步步入老龄化社会，老年人口占总人口比例越来越高，高龄供肾肾移植如果应用得当，可极大地缓解供肾不足的压力。高龄本身不是肾移植的绝对禁忌症，如果高龄供肾评估良好，选择合适的受者，可以进行肾移植[3]。本文就高龄供肾生理病理变化及其在临床肾移植中的应用作一综述。

1 高龄供肾的概念

目前对于供肾的年龄仍没有一个很明确的界限限制。Chavalitdhamrong等[4]，发现即使70岁以上的供者，只要有着谨慎的评估及受者的恰当选择也能有着良好的效果。2002年美国器官共享联合网络[5]对扩大标准供者（expanded criteria donor，ECD）供肾提出了标准，ECD是指年龄≥60岁；年龄50～59岁，血肌酐＞1.5 mg/dL、死亡原因为脑血管意外、高血压病史3条中的2条。随后移植界一般把≥60岁的供体供肾称为高龄供肾。在西班牙，虽然60岁以上的供者捐献器官的利用率和每个供者产出的器官比例稍有减少（80%，2个器官/供体），但是41%的尸体供肾来自于60岁以上的供体。说明高龄供肾在供肾池中占据了相当大的比例，虽然丢弃率很高，但是仍然给相当一部分患者带来新生的曙光[6]。

2 高龄供肾的生理病理变化

人体的肾脏大约在40岁时能生长到峰值（长约12 cm，重约400 g），此后体积便生理性逐年下降，每10年重量下降约10%，这种变化与进行性的皮质变薄及有功能的肾单位逐渐减少有着密切关系。高龄肾脏活检常显示肾脏呈进行性局灶性节段性肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾小动脉玻璃样变[7]。高龄是肾单位肥大的危险因素，随着年龄的增长，肾单位肥大伴随着肾皮质体积的增加及肾小球滤过率和蛋白尿的增加。肾硬化伴随着肾皮质体积变小，表面粗糙及实性囊肿逐渐形成，往往伴随肾小球滤过率降低和高血压[8]。可能与在衰老过程中肾单位的数量减少，且功能受损，机体代偿性促使残余的肾单位肥大有关。波兰的多中心研究表明[9]，对≥65岁的实验组，与18～64岁的对照组比较，老年患者活检属于肾病范围中无血尿的蛋白尿（34.2%），最常见的病理诊断为膜性肾小球肾炎（18.2%），局灶节段性肾小球硬化（17.3%），淀粉样变性（13.9%）和免疫性肾小球肾炎（12.8%）。随着人的衰老，估测肾小球滤过率（estimated GFR，eGFR）每年下降约0.8～1.7 mL/min，使得高龄患者更易受糖尿病、心血管疾病、肾毒性药物等因素影响。研究表明随着年龄的增长，肾脏发生的形态学是功能衰竭的重要因素。在此过程中发生血管氧化应激和炎症反应是常见的现象[10，11]。

3 高龄供肾在临床肾移植中的应用

高龄供肾的利用，全世界范围内仍没有统一的标准，一方面是每个地区甚至每个中心的患者对高龄供肾的认识及需求程度不一样，另一方面是各大中心发展相对不均衡所致。中心的器官获取技术、移植肾保存技术及移植手术技术、及完善的免疫抑制方案都对高龄供肾的移植效果有着一定的影响。

3.1 高龄供肾受体的选择

对于受体的选择，尸体供肾分配需要考虑到供受者之间的年龄差距的影响，一般优先把年轻的供体器官分配给年轻的受者，年老的供体器官分配给年老的受者。在意大利普遍认为供受者年龄差最好＜15岁，而在西班牙建议最好＜10岁[12]。肾移植给老年患者带来的生存优势相对于透析来说更明显，同时由于老年人免疫功能相对较差，术后感染值得警惕[13]。老年人的心血管疾病、慢性感染性疾病和肿瘤等也会给移植的效果带来不利的影响，所以术前应做相关的检查予以整体评估，充分筛选合适的受者[14]。

3.2 高龄供肾移植的临床应用

西班牙曾进行过大规模的回顾性研究[15]，发现受者进行透析治疗相对于高龄供体肾移植的死亡风险比为2.26（95%置信区间[CI] 2.21-3.20，p＜0.001）。说明对于虽然高龄供体相对于标准供体移植后效果稍差，但是对于受者的生存质量及长期存活，仍明显优于透析。

高龄供体供肾有时也会与年轻供肾一样有着良好的功能，其原因可能是实际年龄有时并不能很恰当的反映肾脏的生物学年龄，对于预测移植效果用器官的生物学年龄可能比用年龄更有效。端粒缩短和细胞损伤及衰老的生物标志物的表达可能是更适合评估器官质量的标准[11，16]。

Jochmans等[17]研究指出，对于扩大标准供肾的保存，相对于传统的冷却保存法，机械灌注法保存能有效改善供肾质量，移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）的发生率也明显降低，显著提高受者的生存质量。传统的冷却保存法虽然在短期价格上比机械灌注便宜，但是对于高龄供肾机械灌注法能使患者的并发症发生率降低，改善生活质量，从总的经济学角度考虑，机械灌注法还是具有一定优势。

王继纳等[18]，通过比较高龄活体亲属供肾移植和标准活体亲属供肾移植的临床效果，发现两组移植肾存活率分别为 92.9%和98.8%。Messina[19]通过对647例ECD供肾进行中位随访时间为4.9年的分组随访分析，4组年龄分别为50～59岁、60～69岁、70～79岁、≥80岁，发现其5年存活率及移植物存活率无明显差别。在50～79岁年龄段的扩大标准供肾丢弃率和长期效果是相似的，而≥80岁的供肾丢弃率则较高。适当的选择用双肾移植可以取得类似的效果。高龄供体组和标准供体间手术组对比前后肾功能的变化量无统计学意义（P＞0.05）；高龄供肾组的移植肾功能恢复正常时间为（4.2± 2.1） d，标准供肾组恢复正常时间为（3.3±1.6） d。两组间也无统计学意义（P＞0.05）；高龄供肾组和标准供肾组移植肾急性排斥反应发生率分别为14.3%和9.8%，DGF发生率分别为21.4%和11.0% Oien等[20]通过一项大型队列的前瞻性研究，发现65岁以下供体供肾移植给受体后，受体有着更好的GFR，5年存活率也偏高。说明高龄患者标准患者相比移植后肾功能和长期存活率要差，高龄患者中各年龄段之间差异并不明显。但是80以上的供者供肾效果较差，可以考虑进行双肾移植也可能达到类似的效果。

4 总结

高龄供肾自身特点决定了其功能较标准供肾稍差，在移植术后DGF和血清肌酐基线水平升高。其机制仍不明确，可能与年龄相关疾病如高血压、血管病变等因素导致肾脏的储备功能下降有关。此外，高龄供者供肾移植后血清肌酐水平升高的风险很高。肾间质纤维化和肾小球硬等化是老年供体中常见的因素，这些因素可能解释了移植物的长期存活率降低[21]。高龄供肾的应用虽然有一定的风险，但是只要合理评估，相应技术设备：如机械灌注、ECMO等的合理应用及受者的合理选择，高龄供肾能给更多终末期肾脏病的患者的生活质量及存活率带来一定提高。

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