抗衰老应用技术及进展

赵启明　丁寅佳　包祺

[中图分类号]R339，38

[文献标志码]A

[文章编号]1008-6455（2017）01-0001-06

衰老是机体组织、器官功能随年龄增长而发生的退行性变化。抗衰老是指为延缓、阻断甚至逆转衰老相关的现象并延长寿命所采取的措施。目前，随着老龄化问题的日益突出，衰老和抗衰老的相关研究已经成为医学研究领域关注的焦点。近年来，在《science》、《Nature》、《cell》等顶级医学专业期刊上，已经有越来越多关于衰老和抗衰老的文章。2013年己有学者在《cell》杂志提出衰老的9个重要因素，这些因素又可以根据其与衰老的关系密切程度分为三级，其中基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传学改变、蛋白稳定性改变为一级因素，对营养物质的反馈失衡、线粒体功能障碍、细胞衰老为二级因素，干细胞衰竭、细胞通讯发生变化为三级因素。相对于这些微观上发生的变化，在宏观上则可具体体现为皮肤老化、肌肉萎缩、骨钙沉积减少、性功能减退、思维和情绪的改变等一系列衰老的表现。

如何才能有效的抗衰老，其实也一直是医学领域所探讨的一个终极问题。当前从临床角度开展抗衰老工作的关键，是使人们能够健康老龄化，延长健康预期寿命和提高老年人的生活质量以及降低衰老相关疾病的发生率。本文通过对目前逐步应用于临床的主要抗衰老技术进行述评，初步分析目前抗衰老临床技术的应用现状，并对抗衰老技术的发展作出展望。

1.衰老相关标记物的检测

在抗衰老的过程中，如何评价人体的衰老程度，对早期发现衰老相关的疾病显得尤为重要。因此准确的对衰老相关标记物进行检测，可及时判断人体衰老状况，从而尽早对衰老进行干预，从而获得更好的抗衰老效果。从目前报道中可了解到，可通過血液、尿液、唾液、粪便和头发等标本检测到的衰老相关标记物有很多，主要包括激素类、免疫细胞类、肿瘤基因以及其它衰老相关标记物。利用该技术的案例中，最著名的案例就是美国好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉进行了BRCAl基因检测后，发现其有87%患乳腺癌的风险，为了降低乳腺癌风险，而选择切除双侧乳腺并行乳房再造手术。衰老相关标记物检测的这项技术，目前还不是很成熟，下一步针对种类繁多的衰老相关标记物仍需开展深入研究，进而明确不同标记物对评价衰老状况的相关性和准确性。

2.自体细胞活性物质（血小板浓缩制剂）抗衰老技术

自体细胞活性物质，是指通过一定的分离、浓缩、提取等技术，按照规范化的操作流程，从人体自身血液获取，经科学验证具有治疗或美容作用的血液浓缩制品。通过在患者或求美者的特定部位注射或外用细胞活性物质，促进局部组织修复、再生以改善衰老征象，可达到年轻化、治愈疾患及延缓衰老等目的。目前的自体细胞活性物质主要包括：富血小板血浆（Platelet rich plasma，PRP）、富血小板纤维蛋白（Platelet rich fibrin，PRF）及浓缩生长因子（Coneentrate growth factors，CGF）。

2.1PRP：是将自体外周血经梯度离心后所得的血小板浓缩制剂，通常认为血小板浓度达到静脉血4倍及以上才能被称为PRP。血小板可释放多达30余种生长因子，主要包括TGF B、PDGF、IGF、bFGF、VEGF及EGF等”。，这些生长因子通过促进细胞分裂增殖、刺激胶原合成、促进组织血管化、诱导细胞分化，从而加快创面修复和组织再生“。。同时，PRP还含有白细胞，具有诱导其他免疫细胞、抗感染作用。

2.2PRF：是将自体血通过一次离心得到的富含血小板的纤维蛋白凝胶，由法国学者Choukroun等在2001年开发出的第二代血小板浓缩制品。PRF凝胶为疏松的纤维蛋白网络结构，可将大量的血小板和白细胞聚集其中，从而渐进地释放细胞因子及抗感染，其释放的生长因子在12周达到高峰期。

2.3CGF：于2006年由Sacco提出，是指利用特制的变速离心机，依靠不问断物理性加速和减速，充分激活血小板中的Q颗粒，产生富含更高浓度生长因子和CD34+细胞的自体血液浓缩制品，表现出更佳的骨组织、软组织及皮肤的再生能力。

目前，自体细胞活性物质己广泛应用于创面修复，骨折愈合，口腔种植，整形美容及运动医学等多个领域，但在抗衰老领域的应用尚缺乏长期疗效报道。相信随着基础及临床研究的不断推进，自体细胞活性物质，尤其是CGF在美容及抗衰老领域的应用将会有更大的潜力可供挖掘。

3.肠道菌群与抗衰老

按照肠道菌群对健康的影响，可将其分为有益、有害和中间三类。有益菌的代表是双歧杆菌，它通过产生有机酸抑制肠道腐败，发挥免疫调节作用，促进菌群平衡。而有害菌是腐败菌，其代表是梭菌。它虽不是病原菌，但其代谢产物对健康的危害不容忽视。而中间派菌则在正常情况下于健康无害，但若过度繁殖，对健康也会产生不良影响。随着年龄的增长，肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌数量明显减少‘大肠埃希菌等腐败菌增多。，腐败产物中的氨、胺类、硫化氢、酚类和内毒素等有毒物质产生增多，就会加速老化的进程。一项发表在《science》上的研究证实不同年龄段的老年人以及不同健康状态的老年人肠道菌群分布都存在明显差异。另有研究表明，双歧杆菌作为肠道益生菌，可以使实验鼠寿命延长，且可以改善老年鼠的健康状况，为益生菌对人体延缓衰老提供了实验依据。

“粪菌移植”（Fecal microbiota transplantation，FMT）的出现，为肠道菌群治疗提供了一种新的方式。“粪菌移植”是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。迄今，全世界已有约10000例患者接受粪菌移植。2013年，美国将粪菌移植首次写入临床指南，用于治疗复发性艰难梭菌感染。但是由于“粪菌移植”疗法当前只能通过用结肠镜或管道将粪便输入肠管内，具有一定创伤性，长期治疗缺乏可行性，阻碍了其应用于抗衰老治疗。目前，美国首家粪便银行OpenBiomet与美国多家医院共同合作研发粪便胶囊。该胶囊的制成将使“粪菌移植”抗衰老治疗成为可能。

4.热量限制治疗

早在20世纪30年代，McCay等人在《science》首先描述了热量限制（Caloric Restriction，CR），并证实其能够延长实验动物的寿命。其原理是限制热量摄入，导致代谢过程优化，基因控制程序运行减慢，从而影响衰老过程。此外，热量限制也引起各种生理变化，如激素水平，蛋白质组水平的改变。热量限制相关的代谢途径及信号通路，包括AMPK通路（Adenosine monophosphateactivated protein kinase），胰岛素/胰岛素样生长因子通路（insulin/insulin-like growth factor signaling，IIS），mTOR通路，以及Suituins通路等，特别是SIRTl信号分子是通过热量限制调节衰老过程中的重要营养感应器分子。最新实验研究提示，可以通过“鸡尾酒疗法”达到类似热量限制而延长寿命的目的。研究者通过二甲双胍抑制糖代谢途径，同时应用雷帕霉素抑制mTOR途径，联合治疗来保证治疗安全性和平稳性。

目前，可以实施的热量控制措施还首先需要从控制调节日常饮食摄入入手。《中国居民膳食指南》2016版建议平均每天摄入谷薯类食物250-400g，烹调油不超过50克。食不过量，控制总能量摄入，保持能量平衡。坚持日常身体活动，每周至少进行5天中等强度身体活动，累计150分钟以上，主动身体活动最好每天6000步。减少久坐时间，每小时起身活动。

5.激素替代治疗

激素替代疗法被认为是延缓衰老的重要组成部分。女性的一生有三分之一的时间处于雌激素缺乏的状态，而男性由于其雄激素的下降速度较为平缓，有许多男性更年期症状处于未能及时诊断并治疗的状态。当激素缺乏引起的不适已经影响日常活动和睡眠时，合理应用性激素是必要的。目前在德国采用的最新个体化治疗方法是：首先测定患者体内激素浓度，然后将含有天然激素成分的药膏涂抹在皮肤或口腔黏膜上，激素成分透过皮肤和黏膜缓慢渗透到体内，模仿自然的内分泌过程，从而降低激素治疗的副作用。《The New England journal of medicine》、《JAMA》等权威杂志已经证实了应用性激素和生长激素进行激素替代抗衰老治疗的有效性。

此前，激素替代治疗的指征和安全性在临床上尚有争议，WHI（Womens Health Initiative）的研究提示乳腺癌、中风及心血管疾病的风险均有增加。但此研究结果仅限于特定剂量的雌、孕激素的组合治疗，对于小剂量激素替代治疗并不适用。因此，在临床上进行激素替代治疗倾向于使用达到效果的最少剂量和最短时间。

6.抗AGEs治疗

AGEs（Advanced Glycation End-products），即晚期糖基化终产物，是一组由还原糖与蛋白质、脂肪或核苷酸经非酶促糖化反应产生的异质物。非酶促糖化反应最初由Maillard于1912年提出，至今已有系列研究证实该反应存在于人体内部，且与衰老、糖尿病等病理过程密切相关。实验证实，摄入高AGEs食物可导致组织损伤，反之则有保护作用。已有许多药物被证实为AGEs相关通路的阻滞剂，其中ALT-71l（alagebrium chloride）被认为是最有前景的下一代抗衰老药物，它能够破坏AGEs交联，减轻衰老相关疾病。然而，其真实效应及副反应仍有待进一步研究。

此外，体育锻炼亦能够减轻AGEs的作用，Delbin报道，体育锻炼能够降低AGEs，进而保护血管。通过大鼠实验发现，8周以上中等强度的有氧运动（每周3-5次，每次20-60分钟，心率为最大心率55%-90%的连续运动）能够显著降低血清AGEs浓度。另有研究表明，12月以上每周两次太极运动也可显著降低血清AGEs浓度。

7.清除自由基抗衰老治疗

Harman在1956年第一次提出了线粒体自由基衰老学说（mitochondrial free radical theory of aging，MFRTA）：衰老是由于含有自由基的活性氧（ROS）毒性造成。由于ROS能够造成线粒体成分的损伤，从而产生更多的ROS，这一恶性循环导致衰老。超氧化物歧化酶的发现使得该理论得到进一步支持。同时，在机体代谢过程中产生的这些具有高度化学活性的自由基，极易对组织细胞的生物大分子（核酸、蛋白质、多糖和脂类）造成损伤。

目前，褪黑素被认为是新兴有效的抗氧化剂，它能与氧化磷酸化的复合体I结合，稳定呼吸链，减少ROS的产生，但其抗衰老作用仍值得研究。此外，还有基础研究发现，白藜芦醇（RSV）能够有效延缓、甚至预防衰老相关的疾病，实现抗衰老，但目前还没有关于是否可以日常补充RSV的推荐。此外，新一代抗氧化剂，如plastoquinone（SkQ）和mitoquinonemesylate（MitoQ），能够直达产生氧自由基的源头——线粒体内部清除氧自由基，从而达到调控细胞衰老的目的。

8.靶向抗衰老治疗

随着基因工程技术的迅猛发展以及对衰老相关基因和信号通路研究的不断深入，医学抗衰老己逐渐步入靶向治疗的时代。研究发现，降糖药物二甲双胍不仅能增加小鼠对胰岛素的敏感性，还能显著延长小鼠寿命，证实了GHRHGHIGF-1/insulin信号通路在抗衰老领域的应用前景，相关研究结果已经在《Nature》等权威杂志发表。2015年，美国FDA批准了一项称为“Targeting Aging With Metformin（TAME）”的人体药物研究，将有3000名70至80岁老人参与试验，全美15个医学中心参与，历时需5-7年，用于评价是否能将二甲双胍作为抗衰老药物应用于人类。此外还有研究发现，培维索孟（Pegvisomant）因其能够抑制GH/IGF-1轴，而具有抑制衰老相关疾病及延缓衰老的潜力，应用mTOR抑制剂雷帕霉素可以显著延长小鼠的寿命。此外，白藜芦醇（Resveratr01）以及生物合成的藥物SRTl720等都可激活NAD+Sirtuin通路而延长高脂模型小鼠的寿命。其他细胞周期相关基因如P53、E2F、P16、P21，细胞骨架相关基因DOCl、PAI-1以及MAPK/Ras-Raf-MEK-ERK信号通路相关基因MKK3、MKK6、p38HOG等的功能及其在衰老调控中所起的作用也日益引起学术界的关注，为靶向抗衰老治疗带来新的曙光。

9.基于端粒的治疗

端粒（Telomere）是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，起到保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期的作用。端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成，端粒酶可用于给端粒DNA加尾，DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点，端粒的缩短和缺失致使DNA损伤反应、染色体异常和基因组不稳定，最终导致细胞衰老和死亡。如果能够增强或重新激活端粒酶，则可延长或维持端粒长度，达到延缓衰老的目的。目前已有一款端粒酶激活剂——TA65上市，其为黄芪中提取的小分子端粒酶活化剂，尽管尚未证实其能够延长寿命，但对于免疫重塑，代谢、骨骼、心血管健康均有正面效应。

10.干细胞治疗

目前，干细胞治疗己被应用于许多临床问题，包括衰老相关的黄斑病变，神经再生，肝脏修复，此外还应用于治疗运动功能障碍，以及衰老相关的肌肉萎缩和皮肤老化。因此干细胞对于衰老相关疾病和年轻化的应用也己为期不远。但仍有许多技术环节存在困难，有待攻克，特别是储备干细胞的技术有待完善。总的来说，干细胞治疗仍处于起步阶段，仍有大量的科研工作需进一步开展，特别是在分子水平，众多特殊机制和信号通路将影响干细胞的抗衰老效应，需要进一步阐释明晰。

11.心理与抗衰老

压力能够对人体的身体和精神造成刺激，破坏内稳态。为了应对精神压力，人体会通过一系列应激机制以维持内稳态，包括交感肾上腺髓质通路（SAM），肾素血管紧张素通路（RAS），下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）等。而在长期压力刺激下这些通路不断激活将导致自由基累积性的损伤，炎症因子的持续表达和分泌，最终表现为各个组织器官的衰老。而另一方面，老年人由于精神与生理机能的退化，而相比年轻人更难处理压力。同时在老年生活中，由于某些负面性生活事件（如丧偶、疾病）等更易发生，老年人也会更多的生活在慢性压力之下，更容易受到压力的影响。衰老在心理上的特征主要包括伴随年龄增长的记忆力衰退、语言表达能力的减弱以及自我评价能力的降低等。目前，心理学领域已有许多方法进行心理测量，包括建立模型及量表等，如：衰老期望调查量表（ERA-12）、老年人心理健康量表（ASRSQ）等。研究表明，积极情绪能够增加人体的抗压能力，加速人们从负面性生活事件中的恢复，缓解负面性事件导致的心血管改变。同时发现由于老年人更易面对负面性和慢性的生活事件，积极情绪对于此类人群的积极效应更为明显。因此，我们可以这样认为：良好的情绪、年轻的心态是预防衰老、保持健康的重要秘诀之一。

抗衰老是一项长期而艰巨的课题，衰老本身不可逆转，世上没有长生不老药。但是，研究有效的抗衰老技术和药物可以预防或者推迟衰老相关疾病的发生，能够显著提高老年人的生活质量，降低家庭、社会、国家的负担，对于老龄化问题严重的中国具有深远的意义。未来的抗衰老技术，必须综合考虑其经济、社会和伦理因素，其临床应用必须经过严格临床前试验以及伦理委员会评估和国家食品药品监督管理局的认证。随着老龄化程度的加深，對于抗衰老的需求会越来越大，更多的有识之士会加入到抗衰老研究队伍中来，从基础到临床，再到基础的转化是未来医学研究抗衰老医学蓬勃发展的重要实践途径，抗衰老医学从业人员将任重而道远。