肠道菌群对结直肠癌发生发展的作用及中药干预的影响＊

顾艳芹，苏式兵＊＊，赵明,2

（1.上海中医药大学中医复杂系统研究中心上海201203；2.AntiCancer,Inc.,圣地亚哥92111）

肠道菌群对结直肠癌发生发展的作用及中药干预的影响＊

顾艳芹1，苏式兵1＊＊，赵明1,2

（1.上海中医药大学中医复杂系统研究中心上海201203；2.AntiCancer,Inc.,圣地亚哥92111）

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤之一。越来越多的研究结果显示肠道菌群对结直肠癌的发生发展起着重要的作用，而中药对治理肠道菌群的紊乱有一定的调节作用。本文介绍了结直肠癌的肠道菌群变化，并从影响肠道黏膜屏障损伤、炎症以及细菌酶和毒性代谢产物等方面的机制，概括了肠道菌群紊乱对结直肠癌发生发展的影响，以及中药对肠道菌群的调节作用，为进一步研究结直肠癌和临床预防提供参考。

中药结直肠癌肠道菌群机制

结直肠癌是在全球领域内最多见的恶性肿瘤之一，依据世界卫生组织国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）的统计结果，结直肠癌的发病率居全球恶性肿瘤发病率的第3位；死亡率居第4位[1,2]。流行病学调查结果反映，慢性炎症和肿瘤之间存在着紧密的联系，其中溃疡性结直肠炎是结直肠癌的主要病因之一，结直肠癌的发病机制主要是由相关信号通路的改变以及炎症因子的表达失调而引起的。随着宏基因组技术的发展，以及对肠道微生物的深入研究，越来越多的研究结果显示在结直肠癌的发生发展中肠道微生物起着举足轻重的作用[3-5]，肠道菌群与结直肠癌发病关系的研究日益增多。在结直肠癌的预防与治理中，中医药发挥着紧要的作用，中药调节肠道菌群已经成为研究热点。本文阐述了结直肠癌患者体内肠道菌群的变化，进而研究了肠道菌群紊乱对结直肠癌发生发展的影响以及中药及其成分对于调节肠道菌群紊乱的作用，为中药治理结直肠癌的深入研究提供了重要的参照。

1 结直肠癌与肠道菌群

近年来，国内外的大量研究结果显示，结直肠癌患者体内的肠道微生态出现失衡。因此，研究结直肠癌患者体内肠道菌群的变化及其作用机制对阐明结直肠癌的发生与发展具有重要意义。

1.1 结直肠癌体内肠道菌群的变化

肠道菌群紊乱在结直肠癌的形成中起重要作用。Schloss等[6]将结直肠癌小鼠的肠道菌移植给无菌小鼠并用化学诱变剂处理，结果发现，与单独给予化学诱变剂比较，移植结直肠癌肠道菌小鼠的肿瘤更多更大。如果用抗生素杀死一些细菌，将不会诱导出肿瘤，表明肠道菌群参与了结直肠癌的发生发展。

高通量测序技术为结直肠癌体内肠道菌群的研究提供了很好的方法。目前的研究结果显示，结直肠癌患者的肠道菌群结构与健康者相比发生了较大的变化。拟杆菌属、梭杆菌属、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、链球菌、硫酸还原菌等肠道菌与结直肠癌发生发展较为相关。Scanlan等[7]发现，在结直肠癌患者和腺瘤性息肉病患者肠道中，菌群和它们的代谢产物发生了明显变化，其中球形梭菌（C.coccoides subgroups）和柔嫩梭菌（Clostridium leptum）显著增加。Sobhani等[8]发现在结直肠癌患者的肠道粪便中拟杆菌属（Bacteroides）和普氏菌属（Prevotella）高于健康人。王婷婷[9]及吴娜等[10]研究发现结直肠癌患者的粪便菌群中拟杆菌属（Bacte⁃roides）、粪肠球菌（Enterococcus）、志贺氏菌属（Shigel⁃la）、埃希氏菌属（Escherichia）、克链球菌属（Streptococ⁃cus）、雷伯氏菌属（Klebsiella）、消化链球菌属（Pepto⁃streptococcus）显著增多；而产丁酸盐的毛螺菌科（Lach⁃nospiraceae）、Faecalibacterium和罗氏菌属（Roseburia）则大量减少。研究表明丁酸能为肠上皮细胞提供能量，对于炎症具有缓解作用[11]。Schloss[6,12]等研究了溃疡性结直肠炎相关的结直肠癌小鼠模型的粪便菌群，结果发现拟杆菌属（Bacteroides）、Parabacteroides、Alis⁃tipes、Odoribacter和Akkermansia的数量有所增加，而普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、紫单胞菌科（Porphyro⁃monadaceae）和梭菌属XIVa的数量有所减少。Kostic[13]等研究发现梭杆菌富集于结肠腺瘤、癌症组织中以及结肠腺瘤和癌症的患者粪便样本中，尤其是具核梭杆菌数量明显增多。Keenan[14]等研究了71个结直肠癌患者和71个健康者的粪便中脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic B.fragilis）的表达，结果发现结直肠癌患者体内的脆弱拟杆菌要多于健康者。以上国内外对于结直肠癌体内肠道菌群变化的研究，揭示了肠道菌群种类和数目的改变在结直肠癌的发生和发展中具有重要作用，具体表现为具有缓解肠道炎症等功能的菌群的降低和一些致病菌的增加。

1.2 肠道菌群紊乱促进结直肠癌的机制

目前认为肠道菌群紊乱导致结直肠癌发生发展的机制主要体现在以下方面：肠道菌群失调增加肠道黏膜的通透性；促炎反应信号异常的传导机制，进而加剧肠道黏膜上皮损伤，最终出现瘤甚至恶变；某些肠道微生物的毒性代谢产物，损伤肠道上皮细胞；修复不完全的受损肠道黏膜上皮导致其致瘤性化[15]。

1.2.1 肠道黏膜屏障损伤

肠道菌群紊乱损害肠道黏膜屏障，增加肠壁的通透性。肠道上皮紧密连接决定了肠道黏膜的通透性。Toprak等[16]研究发现，脆弱拟杆菌分泌的脆弱类杆菌毒素（Bacteroides fragilis toxin，BFT）可以引起微纤维肌动蛋白结构的改变，并裂解钙黏连蛋白，致使上皮细胞间的密切连接破坏，进而增加肠黏膜通透性、菌群及BFT移位，从而激活炎症反应，增加癌变风险[17]。研究[18]表明，致病性大肠杆菌（EPEC）分泌的效应蛋白EspF，可以使紧密连接结构蛋白occludin去磷酸化，增加细胞旁通透性。

1.2.2 慢性炎症

肠道菌群的紊乱诱导肠壁通透性的增加，致使细菌错位和更多的内毒素进入肠道，进而出现炎性因子，引起慢性炎性反应[19]。通过形成自由基，放出趋化因子和细胞因子，慢性炎症可以引起肿瘤微环境的改变，通过激活外源性或内源性信号通路促进肿瘤的发生和发展[20]。例如由Wnt、Notch、TGF-β等导致的结肠黏膜上皮细胞的更替；NF-κB和STAT3影响结肠组织恢复和免疫稳态；MAPK和Akt/PKB影响结肠细胞的有丝分裂及存活[21]。Sobhani等[8]在结直肠癌患者粪便中发现，拟杆菌含量的增高以及IL-17阳性细胞的增多，揭示了结直肠癌患者变化的菌群结构可能影响到黏膜免疫反应。研究发现，脆弱拟杆菌通过激活肠上皮Wnt、NF-κB、STAT3等信号转导通路，增进炎症细胞因子IL-8、IL-17的渗出，进而促进结直肠肿瘤形成[22-24]。

1.2.3 细菌酶和毒性代谢产物

肠道菌群参与多种生物酶和代谢物的产生，当菌群异常后，某些细菌代谢能力的变化，致使代谢产物不同于正常水平。肠道菌群失调产生的细菌酶能够激活致癌物质，进而引发结直肠癌。目前，β-葡萄糖醛酸苷酶、亚硝基还原酶、硝酸还原酶、β-葡萄糖苷酶、偶氮还原酶和7α-脱氢氧基酶等是研究发现的主要细菌酶。经β-葡萄糖醛酸酶水解后产生的多种葡萄糖醛酸苷可以释放致癌物质，如苯并芘，它是结直肠癌发生的一种重要危险因素，由此可见这种酶能够调节结直肠癌变[25]。在结肠中糖苷化合物经β-葡糖苷酶分解游离出的原苷配基，能够诱导肠上皮细胞发生突变[26]。硝基还原酶作用于硝酸盐和酞胺类，生成亚硝酸盐和亚硝酞胺，进而促使结直肠癌发生。通过对粪便样品的分析发现结肠癌患者的硝基还原酶活性明显高于健康者。偶氮还原酶作用于偶氮化合物后能够产生致癌性的芳香胺类[27]。主要有脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠杆菌等肠道菌产生具有较高的促癌活性的细菌酶。

由于肠道菌群失调而产生的代谢产物包括次级胆汁酸、N-亚硝基化合物、硫化氢等，可能成为潜在的致癌物，进而促进结直肠癌的发生。大量研究表明，梭菌属和初级胆汁酸通过7α-脱羟基酶，可以生成次级胆汁酸，进而引起肠黏膜细胞DNA损伤，基因突变，上皮细胞增殖，促进结直肠癌的发生[28]。N-亚硝基化合物也可以引起DNA损伤。硫化氢是由肠道内硫酸盐还原菌产生的代谢产物，它可以导致DNA损害、自由基释放、结肠黏膜炎症、结肠黏膜过度增生，同时压制细胞色素氧化酶、丁酸盐利用、黏液合成和DNA甲基化，进而诱发结直肠癌[29]。另外，如细胞致死膨胀毒素和Colibactin这类的遗传毒性物质可以通过调节次级胆汁酸的生成、活化激素及激活炎症通路等影响结直肠癌的发生。

综上所述，结直肠癌患者的肠道菌群发生了变化，肠道菌群的这些变化可以损伤肠道黏膜，破坏肠道屏障，引发慢性炎症，产生细菌酶以及毒性代谢产物，进而促进结直肠癌的发生发展。越来越多的研究者关注到肠道菌群在结直肠癌的发生发展中发挥了重要作用，而中药大多是通过口服方式给药，药物进入肠道后可以促进有益菌和抑制有害菌的生长，调节肠道菌群的组成。因此，中药调节肠道菌群进而治疗结直肠癌为中药治疗结直肠癌的机制研究打开了新的大门。

2 中药调节肠道菌群防治结直肠癌

传统中药通过调节肠道微生态系统进而治疗肠道紊乱相关疾病方面已有多年的研究。大量研究表明[30]，中药能够很好的保护肠道微生态的平衡，可以直接或间接地调节肠道菌群失调。中药配合结直肠癌术后放化疗治疗能够改善患者的生活质量，延长生存期，防治复发及转移，起到增效减毒的作用，其机制主要为调节肠道菌群、保护肠道黏膜屏障进而调节肠道的紊乱和增强机体的免疫功能。

2.1 中药复方

中医认为结直肠癌多因外感湿邪、饮食不节、情志不畅、起居不慎、正气亏虚，久泻久利而致脾失健运，湿浊内生，下通大肠，蕴毒为瘤。赵景芳[31]认为治疗结直肠癌应扶正祛邪、益气健脾，临床治疗结直肠癌常用的益气健脾方药主要有参苓白术散、四君子汤、六君子汤等。

参苓白术散具有益气健脾、渗湿行气的功效，可以调节胃肠道功能的紊乱和提高免疫。杨旭东等[32]通过给予脾虚小鼠参苓白术散治疗，发现小鼠体内参与胃肠道调节的双歧杆菌、肠杆菌、肠球菌、类杆菌、乳酸杆菌等数量逐渐恢复正常，除此之外还发现小鼠体内肠壁肌层厚度增加，杯状细胞数量上升，肠粘膜微绒毛分布紊乱、线粒体肿胀得到显著改善，这些改变推动了小鼠体内肠组织黏膜损伤的恢复。丁维俊等[33]同样也利用参苓白术散治疗脾虚小鼠，治疗后发现乳杆菌和类杆菌的含量逐步升高并还原到正常水平，双歧杆菌的含量逐渐上升并明显的超越了造模前水平；与此相反，大肠杆菌的含量逐渐下降至正常水平，肠球菌的含量也逐步降低，与造模前相比明显减少；因此参苓白术散能够调节肠道菌群紊乱。刘喜平等[34,35]通过患溃疡性结肠炎的动物模型来探究参苓白术散的免疫调节效果，研究发现给予参苓白术散后，模型小鼠胸腺和脾脏的指标上升，CD44、CD62p的表达下降；模型小鼠的TNF-α、IL-1β减少，肠系膜淋巴结Treg细胞的含量升高，由此可以得出，参苓白术散可以调节机体的免疫系统以及控制炎症反应。南宝等[36]利用参苓白术散加减组方辅助伊立替康与雷替曲塞来研究结直肠癌晚期的治疗效果和安全性，发现参苓白术散加减组方辅助伊立替康与雷替曲塞对于结直肠癌晚期疗效较好，使患者中医证候得到改善，生存质量得到提高，化疗引起的腹泻得到减轻，并且不会产生不良反应。张梅庆等[37]通过观察在结直肠癌术后参苓白术散的疗效，发现参苓白术散联合化疗对于延缓结直肠癌患者术后的病情以及增加机体的免疫力具有较好的调节作用。

四君子汤对于调节肠道菌群、修复肠道黏膜屏障损伤、恢复肠道免疫系统等方面均有较好的疗效。鞠宝玲等[38]用盐酸林可霉素灌胃来制备小鼠肠道菌群失调模型，然后用四君子汤和加味四君子汤对其进行干预治疗，治疗后发现，小鼠肠道菌中双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌、类杆菌等有益菌数量有所提高并基本还原到正常水平。张燕[39]等用盐酸林可霉素灌胃制备小鼠肠肠道菌群失调及黏膜损伤模型，然后给予加味四君子汤干预，治疗后发现小鼠肠道菌群紊乱状况得到明显改善，其中乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌的数量上升，而肠球菌、类杆菌数量下降，并且改善了肠道通透性、细菌易位以及小鼠肠黏膜的屏障功能。肖寒等[40]研究大肠癌患者在接受化疗时，通过加味四君子汤，观察其免疫功能的变化，研究发现CD3、CD4、CD4/CD8较化疗前均有所增多，表明加味四君子汤能够提高大肠癌患者化疗时的免疫功能。李悠然等[41]为了比较四君子汤加减联合化疗和单独使用化疗对结直肠癌患者在临床疗效、生活质量以及化疗不良反应方面的影响，通过挑选8篇随机对照文献进行Meta分析，结果发现四君子汤加减方减弱了结直肠癌患者化疗时的不良反应，提高了患者的生活质量。

因此，参苓白术散、四君子汤通过调节肠道菌群来调节机体的免疫功能，改善炎症等，可能与其防治结直肠癌有关，进一步研究需要观察中药复方对于炎症相关的结直肠癌的治疗以及在其治疗过程中对于肠道微生物及其免疫功能的调节，进一步明确中药-肠道菌群-结直肠癌的机制。

2.2 中药及其成分

由于中药复方由单味或多味中药组成且化学成分众多，近年来国内外学者对单味中药及其成分调节肠道菌群影响结肠肿瘤做了许多研究，结果表明其调节机制主要是靠增加益生菌和减少致病菌来调节肠道菌群的变化，从而抑制结肠肿瘤生成。

郭明章等[42]观察用红参和薏苡仁治疗溃疡性结直肠炎大鼠后肠道菌群的变化，研究发现给予红参和薏苡仁后双歧杆菌和乳酸菌均有所增加，红参可以降低大肠杆菌等致病菌的数量，炎症亦有所减轻，提示其机制可能是肠道菌群结构的变化使炎症减轻。小檗碱是传统中药药草如黄连中的一种异喹啉碱性提取物，具有抗炎、抗肿瘤的作用。于亚男等[43]研究发现小檗碱可以改善肠内定植具核梭杆菌（Fusobacterium nuclea⁃tum）的二甲基肼诱导结肠癌模型小鼠的肠道菌群紊乱，对于肠道定植具核梭杆菌（Fusobacterium nuclea⁃tum）所引起的拟杆菌门Alistipes和疣微菌门Akkerman⁃sia的过度生长起到抑制作用，并且可以减少IL-21/22/ 31、CD40L等免疫因子的分泌，从而抑制结肠肿瘤生成。姜黄素是从姜黄根茎中提取出来的活性成分，有抗炎、抗氧化、抗恶性细胞增生等作用。给IL-10-/-小鼠腹腔注射AOM来模拟结肠炎相关结直肠癌，发现给予姜黄素能够增加CAC小鼠的存活率，降低结肠重量/长度比值，甚至完全消除小鼠的肿瘤负担。姜黄素还提高了乳酸杆菌目的相对丰度，降低了红椿杆菌目的相对丰度[44]。因此，在AOM/IL-10-/-的小鼠模型中，姜黄素通过增加肠道菌群多样性，在免疫反应状态基本不变的基础上减轻了结直肠肿瘤负担。

然而，要证明中药在调节结直肠癌肠道菌群紊乱上的优势，需要严格做好实验设计，如设立无菌的对照，利用高通量测序等方法深入研究中药对肠道菌群紊乱的调节，以及根据辨证分型将药方加减治疗结直肠癌，研究其通过调节肠道菌群而改善的整体状态。

3 展望

结直肠癌患者的肠道菌群发生了明显的变化，肠道菌群紊乱参与结直肠癌发生发展的主要机制包括肠道黏膜屏障损伤、慢性炎症、细菌酶和毒性代谢产物。中医药在调整疾病状态下的功能紊乱方面具有独特的优势。近年来的研究提示中药可以维持肠道微生态的平衡，调节失衡的肠道菌群，增加有益菌减少致病菌，防治结直肠癌的发生发展，但其机制尚不明确。今后可以从以下三方面开展深入研究：一是未病先防，探讨结直肠癌发生前，中药是如何通过调节肠道菌群从而保护肠道黏膜，抑制慢性炎症，调节免疫以及减少毒性代谢产物等预防结直肠癌的发生；二是既病控制，探讨结直肠癌生成后，中药是如何通过增加具有杀伤肿瘤作用的肠内菌治疗结直肠癌，或协同减毒沙门氏菌抑制肿瘤[45,46]；三是既病防变，探讨结直肠癌发展过程中，中药是如何通过调节肠道菌群，改善炎症和免疫等肿瘤的微环境等，从而抑制肿瘤的发展及术后的转移复发等。此外，值得注意的是，益生菌如乳酸菌和双歧杆菌，通过调整宿主肠道微生物的组成，激活宿主内源性微生物群以及免疫系统的活性对结直肠癌也有一定的影响[47]，中药与益生菌对结直肠癌的联合作用亦待解明。总之，我们可以通过高通量测序及生物信息学分析等方法，找出结直肠癌的肠道靶菌，并通过临床试验和动物实验等，探讨肠道细菌与宿主间的关系，深层次研究中药复方、中药及其成分对肠道微生态结构及功能的影响，通过多靶点、多途径明确其对肠道细菌及其基因表达的影响，为结直肠癌的预防和治疗提供依据。

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Roles of Gut Microbiota on Occurrence and Development of Colorectal Cancer and Effects of Chinese Herbal Medicine Intervention

Gu Yanqin1,Su Shibing1,Zhao Ming1,2
(1.Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.AntiCancer,Inc.,San Diego 92111,U.S.A.)

Colorectal cancer(CRC)is one of the most common malignant tumors.Accumulating evidences suggests that gut microbiota play an important role in CRC initiation and progression.Chinese herbal medicine has certain regulation effects on disorders of gut microbiota.In current review,we discuss the changes of gut microbiota in CRC patients,and summarize the effects of gut microbiota on CRC progression and their underlying mechanisms through barrier function, inflammation,bacterial enzymes,toxic metabolites,as well as the effects of Chinese herbal medicine on gut microbiota. This review provides a basic scientific and clinical application of gut microbiota in CRC.

Chinese herbal medicine,colorectal cancer,gut microbiome,mechanism

10.11842/wst.2017.04.008

R2-03

A

（责任编辑：何岸波，责任译审：王晶）

2017-03-08

修回日期：2017-04-20

＊国家自然科学基金委重点项目（81330084）：基于系统生物学的原发性肝癌和大肠癌“异病同证”和“异病同治”的研究，负责人：苏式兵；

＊＊通讯作者：苏式兵，本刊编委，研究员，博士生导师，主要研究方向：中医药系统生物学研究；赵明，研究员，博士生导师，主要研究方向：微生物抗肿瘤研究。