卵巢肿瘤脂质代谢的研究进展

谢海霞+杨晓煜

摘要：卵巢癌作为妇科恶性肿瘤之一，严重威胁女性的健康。卵巢癌的病因不清，近年的研究顯示脂肪酸在卵巢肿瘤细胞转化及增殖过程中起重要作用，本文是关于该问题目前的研究进展及可能的机制作一综述。

关键词：卵巢肿瘤；脂质代谢；研究进展

Abstract：Ovarian cancer as one of gynecological malignancies，a serious threat to women's health.Ovarian cancer is unclear，in recent years，studies have shown that fatty acids play an important role in the process of ovarian tumor cell transformation and proliferation.This paper is a review of the current research progress and possible mechanism of this problem.

Key words：Ovarian neoplasms；Lipid metabolism；Research progress

妇科恶性肿瘤死亡的首要原因是卵巢癌[1]，其发病因素不清，但环境和内分泌影响在卵巢癌致病因素中最受重视。根据其流行病学和病因学调查，其发病高危因素有：①环境因素：工业发达国家及上层社会妇女卵巢癌发病率高，可能与饮食中高胆固醇有关。另外，电离辐射及石棉、滑石粉会影响卵母细胞而增加诱发卵巢肿瘤的机会，吸烟及维生素A、C、E的缺乏也可能与发病有关；②内分泌因素：卵巢肿瘤多发生在未产妇或未生育妇，妊娠对卵巢肿瘤似有对抗作用，认为每日排卵所致卵巢表层上皮细胞反复破损与卵巢肿瘤发生有关。在所有的高危因素中，肿瘤细胞的生长与脂肪酸密切相关。脂肪酸合成是合成代谢的能量储存通路，近年的研究结果提示多种肿瘤细胞转化及增殖的关键过程与其密切相关。脂质是具有重要生物学功能的大分子，包括能量产生、信号转导、细胞生长及分化，脂质代谢紊乱与许多疾病相关，其中包括冠心病、高血压、肥胖、糖尿病。它是引起癌症高发病率的最主要物质，特别是在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。据研究，许多脂质与卵巢癌的发生、发展有密切的联系。比如：25-羟基胆固醇、溶血磷脂酸（LPA）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、血小板激活因子（PAF）、脂肪酸合酶（FAS）等。卵巢肿瘤自身脂质介质的异常表达，以及内分泌激素的紊乱，导致脂质代谢的异常，但迄今为止，与脂代谢紊乱的关系尚不明确。本文是关于该问题目前的研究进展及可能的机制作一综述。

1 25-羟基胆固醇

25-羟基胆固醇是维生素D3的活性代谢形式，对人体一系列生理活动起重要的调节作用。1，25（OH）2D3的缺失会导致佝偻病和骨软化，对磷酸盐和钙的稳态也有重要的影响[2]。早在20世纪80年代初期，Eisman JA[3]等发现维生素D3分布在正常和恶性组织上，进一步的研究发现1，25（OH）2D3在癌性和正常组织中有抗增殖和抗分化的作用，它是通过阻止G1期向S期的转化来抑制正常细胞和肿瘤细胞的生长，使细胞的分化停止在G1期[5]。超生理剂量的1，25（OH）2D3和EB1089，一种1，25（OH）2D3甾体的类似物，抑制多种卵巢癌细胞株的增殖，包括OVCAR3，并减少OVCAR3在裸鼠移植小鼠上的生长[5]。1，25（OH）2D3调节一系列与卵巢癌的生长和发育相关的基因的表达，比如说内皮细胞的分化，溶血磷脂酸G蛋白偶联受体，the CXC chemokines GRO-β，GRO-γ and IL-8[6-8]。雌激素受体α在乳腺肿瘤、卵巢肿瘤中调节基因表达及生长是由25-羟基胆固醇诱导的[9]。

2 溶血磷脂酸（LPA）

溶血磷脂酸是一种细胞间磷脂类信号分子，它通过G蛋白偶联受体引起多种生物学效应。有实验证实，卵巢上皮性癌细胞可以产生LPA，LPA又可促进卵巢癌细胞生长、黏附和转移，并参与血管生成的调节及细胞耐药的形成[10]。国外研究发现正常人血浆LPA水平很低，卵巢癌患者的腹水及血浆LPA水平显著升高，而在其他肿瘤患者，如白血病、乳癌，血浆LPA增高不明显[11]。LPA作用于卵巢癌细胞CAOV3后可以促进细胞的增殖、迁移、侵袭和分泌生长因子，LPA具有促进卵巢癌浸润转移的作用[12]。据文献，LPA通过诱导增殖、生长、分化的基因，包括COX-2、MMP-2等的表达促进卵巢癌细胞的发展、进展及代谢[13]。LPA在EC细胞的增殖和入侵中起重要的调节作用，同时具有刺激分泌uPA和MMP-7的作用[14]。LPA具有扮演自分泌、旁分泌的潜在作用，能反式激活EGF受体。EGF、LPA在OVCAR3、SKOV3人类卵巢癌细胞株中能刺激 LPA的产生[15]。Mandi M等研究发现，LPA在肿瘤细胞内环境中影响肿瘤进展是通过粘附分子等起作用的，比如说claudin-1，同时也报道LPA在卵巢癌的表达预示不好的结局[16]。

3 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

PPAR在许多过程中起作用，比如类固醇生成、血管生成、细胞循环、调亡、脂类代谢[17]，这些过程对正常的卵巢功能起重要作用。PPAR的三种亚型，α、β、γ均在卵巢组织中表达，最为显著的是PPARγ只在颗粒细胞发展成卵子的过程中表达，并且接受黄体生成素的调节。虽然从PPAR家族发现以来已经对它了解许多，但关于它在卵巢组织中的作用却知之甚少。过氧化物酶体增殖物激活受体γ是一种配体激活转录因子核激素受体超家族的成员，PPARγ激动剂抑制许多类型的癌症的增长[18]。罗格列酮显著抑制SKOV3的生存，并使其停止在G1期而诱导细胞凋亡，这种生长抑制是通过激活PPARγ下调c-myc mRNA和蛋白的表达起作用的[19]。Melichar B等发现尽管PPARγ在EOC细胞系中的表达有所不同，CDDO在所有检测的细胞系中有相似的生长抑制作用，表明CDDO在体外的抗肿瘤作用是由PPARγ独立的机制介导的[20]。

4 脂肪酸合酶

脂肪酸合酶（Fatty Acid Synthase，FAS）是一种多功能的复合酶，是合成脂肪酸的关键酶，FAS位于细胞胞浆内，是一种大分子蛋白复合物[21]。Kusakabe[22]等的研究结果发现，FAS较高表达基本上集中分布于脂质代谢程度高的细胞，如脂肪细胞、黄体、肝细胞等。Gormus U等发现Fas受体在大量组织中广泛表达，并且FasL在免疫系统中高度表达，同时在免疫特区如眼、脑等也表达较多[23]。FasR是一种细胞表面受体，激活时触发细胞凋亡，FasR在卵巢恶性上皮细胞中较良性细胞表达降低，这个表明卵巢上皮癌与Fas诱导的凋亡的敏感性降低可能与有关[24]。Syed V等发现孕酮诱导永生正常和恶性的卵巢表面上皮细胞的凋亡与FasL的表达增强有关，孕酮诱导OVCA细胞及HOSE细胞是通过活化的Caspase-8-启动Fas/FasL的信号转导通路[25]。

综上所述，脂质代谢与卵巢癌的发生与发展有密切的关系，关于FAS、PPAR、LPA在肿瘤的作用机制已成为卵巢癌等恶性肿瘤的重要研究方向，卵巢癌的病因及机理不清，积极探寻脂质代谢在卵巢肿瘤中的作用，有利于我们寻找卵巢癌的病因及发病机制，并为卵巢癌的治疗找到新的突破口。

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编辑/杨倩