CYP2D6基因多态性对慢性肾脏疾病合并高血压患者使用美托洛尔疗效的影响

代留玲+茶春丽+李靖娟+陈国姝+李俊

摘要：目的 CYP2D6基因多态性对慢性肾脏疾病合并高血压患者使用美托洛尔疗效的影响。方法 使用PCR荧光法检测95例患者CYP2D6基因型并分为A组（基因型为*1/*1、*2/*2、*1/*2）、B组（基因型为*1/*10、*2/*10）、C组（基因型为*10/*10），三组治疗前血压、心率、性别、年龄、身体质量指数（BMI）、血脂、空腹血糖差异无统计学意义，使用相同剂量美托洛尔后，比较三组治疗1月后收缩压、舒张压、心率的变化有无统计学意义。结果 CYP2D6基因型为 A组与C组治疗后收缩压、舒张压、心率的变化无统计学意义，基因型为 A组与B组、C组与B组治疗后收缩压、舒张压、心率的变化差异均有统计学意义。结论 提示CYP2D6基因多态性对慢性肾臟疾病合并高血压患者使用美托洛尔的疗效有影响。

关键词：基因多态性；CYP2D6；美托洛尔

Abstract：Objective The effect of CYP2D6 gene polymorphism on the use of metoprolol in patients with chronic kidney disease in patients with hypertension.Methods Using PCR fluorescence method to detect 95 cases of patients with CYP2D6 genotype were divided into group A（genotype*1/*1，*2/*2，*1/*2），group B（genotype*1/*10，*2/*10），group C（genotype*10/*10），the three groups before treatment，blood pressure，heart rate，gender，age， body mass index（BMI），blood lipid，fasting blood glucose had no statistically significant difference，using the same dose of metoprolol after treatment between the three groups after 1 months of systolic blood pressure，diastolic blood pressure，heart rate changes have no statistical significance.Results CYP2D6 gene for A group and C group after treatment，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，heart rate had no significant changes，genotype A group and B group，C group and B group after treatment，systolic blood pressure，diastolic blood pressure，there were statistically significant differences in the changes of heart rate.Conclusion CYP2D6 gene polymorphism have a therapeutic effect on patients with chronic kidney disease hypertension with metoprolol.

Key words：Gene polymorphism；CYP2D6；Metoprolol

慢性肾脏疾病（CKD）已成为全球重大的公共卫生问题，高血压是CKD的重要病因也是其常见并发症，高血压是CKD患者肾功能进行性恶化的独立危险因素，也是其发生心脑血管事件及死亡的危险因素。血压不达标的CKD患者发生终末期肾病的风险是血压已控制者的6.32倍[1]。美国肾脏病基金会制定的 K/DOQI 指南中建议CKD 患者高血压降压的靶目标为130/80 mmHg， 研究显示仅有39.2%的CKD合并高血压患者达到靶目标值，研究显示良好的血压控制平均需要3种以上降压药物联合治疗[2]。因此，如何有效、经济的控制CKD患者血压成为研究热点。一些研究试图从药物基因组学这一领域寻找一些突破口，琥珀酸美托洛尔作为临床中重要的降压药，在高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭等疾病中广泛应用，本研究分析了CYP2D6基因多态性对CKD合并高血压患者使用美托洛尔疗效的影响，旨在探讨个体化用药的应用前景。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院就诊CKD 2～4期患者，年龄18～75岁，均签署知情同意书。入选标准： 未用降压药的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90mmHg。CKD诊断标准[3]：至少满足下列条件之一：①蛋白尿：24 h尿微量白蛋白300 mg/24 h，或尿常规尿蛋白（+）；② eGFR下降：eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）。排除标准：①正在服用糖皮质激素；②目前合并急性心力衰竭、 急性心肌梗死 、急性脑梗死、 脑出血等病情不平稳者；③急性肾衰竭、正在行血液透析患者；④心率<55次/min、房室传导阻滞阻滞患者、慢性阻塞性肺疾病、 哮喘、 肝肾功能不全患者。CKD合并高血压患者数95例，其中慢性肾炎43例（45.26%），高血压肾病23例（23.21%），糖尿病肾病21例（22.10%），痛风性肾病6例（6.32%），多囊肾1例（1.05%），梗阻性肾病1例（1.05%）。

1.2方法 PCR荧光法检测患者CYP2D6基因型，据此分组：A组（基因型为*1/*1、*2/*2、*1/*2）、B组（基因型为*1/*10、*2/*10）、C组（基因型为*10/*10），记录患者治疗前的收缩压、舒张压、心率，24 h动态平均收缩压、舒张压、平均心率。予琥珀酸美托洛尔47.5 mg，每晨一次口服，对患者健康教育：嘱患者低盐低脂饮食，戒烟，适量运动，注意休息。1个月后回访，复查上述指标，A、B、C组两两比较，研究不同基因型患者服用琥珀酸美托洛尔治疗后，血压、心率的变化差异是否有统计学意义。

1.3观察指标 ①血压测定方法：患者休息15～30 min后，平卧位测量 3 次同侧动脉血压，每次间隔2 min以上，记录 3 次血压的平均值。②心率测定：心率测量时以听诊器在心尖部听取1 min的第一心音计数，应间隔1～2 min重复测量，取2次读数的平均值记录。

1.4统计学分析 应用 SPSS16.0统计分析软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1组间患者一般资料比较 三组间性别、年龄、身体质量指数（BMI）、血脂、空腹血糖。治疗前血压、心率比较， 差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2患者基因频率 *1（44例，47.00%），*2（23例，24.00%），*10（83例，88.00%）。

2.3三组患者治疗后血压、心率变化 予三组患者琥珀酸美托洛尔47.5 mg，每晨1次口服，对患者健康教育：嘱患者低盐低脂饮食，戒烟，适量运动，注意休息。1个月后回访，复查相关指标，经方差分析：三组患者收缩压、舒张压、心率、平均心率、24 h动态收缩压、24 h动态舒张压的变化差异均有统计学意义（P<0.05）。进一步行LSD-t两两比较：B组与A组、B组与C组差异均有统计学意义，A组和C组差异均无统计学意义（见表2）。

2.4不良反应 观察治疗期间未出现不良心血管事件、心动过缓、头晕、头痛、恶心等不良反应。

3 结论

CYP2D6 是一种具有基因多态性的药物代谢酶， 其基因位于22号染色体上，含有9个外显子，总长7 kb，其编码的蛋白由497个氨基酸残基组成，相对分子质量为51×103，主要分布在肝脏[4]。CYP2D6基因突变的发生是由于碱基的缺失、插入或替换引起了读码框架移位，甚至是大片段基因的丢失、基因的复制或扩增[5]。现发现大约100多个变异位点，基因突变可以引起酶活性及数量的差异，导致人对药物代谢有显著个体差异。CYP2D6基因型分布表现出明显的种族差异，在白人中，携带最多的是CYP2D6*3、CYP2D6*4和 CYP2D6*5，表型均为弱代谢型，占人群的5%～10%；在东方人中，33%～43%携带CYP2D6*10，表现为中间代谢型；在黑人人群中，17%～34%携带 CYP2D6*17，表现为中间代谢型；在中东人群中，30%携带复合等位基因编码的CYP2D6*2xN/*3xN，表现为超强代谢型[6]。美托洛尔大部分在肝脏代谢，70%由肝酶CYP2D6介导，CYP2D6的基因多态性是决定美托洛尔药代动力学的关键因素，引起药物代谢有显著的个体差异，其个体间血药浓度差异较大[7]。CYP2D6对美托洛尔的血药浓度和心血管作用都有影响，超强代谢型能降低美托洛尔的作用，引起心室律紊乱；弱代谢型患者美托洛尔血药浓度较高并引起强烈的减慢心率的作用；CYP2D6多态性也影响患者使用美托洛尔的副反应，弱代谢型发生副作用及减缓心率作用的风险是强代谢型的5倍[8]。在一项患者口服卡维地洛的研究[9]中示弱代谢型的血药浓度较强代谢型高，该研究还显示CYP2D6*1，*2，*9，*10，*17，*35和*41对卡维地洛的清除率有明显差异。

携带两个以上活性等位基因（CYP2D6*1 或 CYP2D6*2）表现为超强代谢型，其发生通常是由于 CYP2D6 的多基因拷贝，使酶蛋白高表达，导致酶活性显著增高。强代谢型的发生通常是因为携带有1个 CYP2D6的野生型等位基因，是纯合子等位基因产生的正常酶的表达，如：*1、*2、*35[10]。中间代谢型发生是因为同时携带了一个CYP2D6 无效等位基因和一个损坏的等位基因，致使酶活性降低， 包括*9、*10、*17、*29、 *36、*40、*41、*43、*45和*46。弱代谢型的发生通常是因为2个非功能性等位基因的表达引起了酶活性的丧失，非功能性等位基因又称无效等位基因，如 CYP2D6*3、*4和*6[11]，CYP2D6*3，*4在中国人中没有或很少见，在中国人群中最常见的 CYP2D6等位基因是CYP2D6*10[12]，与该研究中基因频率结果一致。

本研究据患者的CYP2D6基因型分为A、B、C组，三组患者治疗前一般资料（性别、年龄、体重指数，胆固醇、甘油三酯、空腹血糖）差异无统计学意义，治疗前收缩压、舒张压、心率、24 h动态平均收缩压、24 h动态平均舒张压，24 h平均心率差异无统计学意义。予琥珀酸美托洛尔47.5 mg，每晨一次口服治疗1月后，复查上述指标，比较三组血压、心率的变化，B组与A组、B组与C组差异均有统计学意义，A组和C组差异均无统计学意义。表明患者CYP2D6基因多态性对患者的降压、降心率疗效有影响，携带*1、*2患者疗效与*10/*10疗效相当，*1/*10、*2/*10疗效较优，对于A组基因型患者可能由于酶活性較强，致使药物代谢较快，而疗效减弱；对于C组基因型患者可能由于酶活性较弱，对药物的代谢减弱，适当增加药物剂量，可能疗效更佳，对CKD合并高血压患者使用美托洛尔的治疗具有一定指导意义。

CKD合并高血压患者，由于其病理生理基础的复杂性，血压的控制较普通高血压患者更困难，该研究为CKD合并高血压患者使用美托洛尔降压的个体化治疗提供了一定依据，根据患者CYP2D6基因多态性，优化选择降压药物。但该研究存在样本量小、美托洛尔代谢可受其他基因多态性影响等缺陷，而且高血压是多种遗传因素、致病因素、环境因素共同作用的结果，药物代谢及作用过程也受多种因素影响。希望后续进一步药物基因组学的研究，为β受体阻滞剂的使用提供个体化治疗依据，提高临床疗效，减少不良反应，也为转化医学的进程添砖加瓦。

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編辑/倪冰冰