伊伐布雷定对急性失代偿收缩性心力衰竭患者24 h心率、脑钠肽、6分钟步行距离的影响

苟怀宇，陈艳秋，吴哓玲

· 论著 ·

伊伐布雷定对急性失代偿收缩性心力衰竭患者24 h心率、脑钠肽、6分钟步行距离的影响

苟怀宇1，陈艳秋1，吴哓玲1

目的 探讨伊伐布雷定对急性失代偿收缩性心力衰竭患者24 h心率（24h HR）、脑钠肽（BNP）、6分钟步行距离（6MWD）的影响。方法 选择2015年7月～2016年7月于重庆市渝北区人民医院住院的急性失代偿收缩性心力衰竭患者60例，其中男性31例，女性29例。通过随机数字表分为对照组（30例）及伊伐布雷定组（30例）。两组均予以常规的抗急性心力衰竭治疗，伊伐布雷定组加服伊伐布雷定。治疗前和治疗7 d后，测定两组24 h HR、BNP、6MWD。结果 治疗7 d后，伊伐布雷定组和对照组BNP水平以及6MWD均较治疗前改善，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组治疗7 d后比较，伊伐布雷定组24h HR、BNP水平以及6MWD均明显改善，[（82.54±10.33）次/min vs.（73.45±12.21）次/min]、[（4326±845）pg/mL vs.（3462±786）pg/mL]、[（162.01±57.36）m vs.（198.70±56.31）m]，差异有统计学意义（P均＜0.05）。结论 伊伐布雷定可以明显降低急性失代偿收缩性心力衰竭患者的24 h HR和BNP水平，提高6分钟步行距离。

伊伐布雷定；急性失代偿收缩性心力衰竭；24 h心率；脑钠肽；6分钟步行距离

急性失代偿收缩性心力衰竭患者的静息心率常明显代偿性增快，而增快的心率是评价患者预后的重要指标[1,2]。伊伐布雷定可以选择性抑制窦房结If电流，降低窦性心律患者心率而不影响心肌收缩和房室传导[3]。Sargento等[4]研究表明，急性失代偿收缩性心力衰竭患者应用伊伐布雷定可以有效减慢心率。24 h心率（24h HR）增快是心血管疾病患者全因死亡的一个危险因子[5]，脑钠肽（BNP）是心力衰竭诊断和预后评价的重要指标[6]，6分钟步行距离（6MWD）是评估慢性心力衰竭患者运动耐量和治疗效果的重要指标[7]。本研究探讨了伊伐布雷定对急性失代偿收缩性心力衰竭患者24h HR、BNP以及6MWD的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组 选择2015年7月～2016年7月于重庆市渝北区人民医院住院的急性失代偿收缩性心力衰竭患者60例，男性31例，女性29例。通过随机数字表分为对照组（30例）及伊伐布雷定组（30例）。纳入标准：①符合2010年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》心力衰竭诊断标准[8]，且为窦性心率；②纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③静息心率＞70 次/min；④左室射血分数＜40%，收缩压＞90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；⑤住院7 d以上。排除标准：①心源性休克、应用正性肌力药物（地高辛除外）、急性冠状动脉综合征；②近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作、病窦综合症、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞；③心房颤动（房颤）或心房扑动（房扑）、急性心肌炎、慢性阻塞性肺疾病、收缩压＞180 mmHg和/或舒张压＞110 mmHg、瓣膜性心脏病、肝肾功能异常、先天性长QT间期、自主神经疾病、甲状腺疾病。

1.2 治疗方法 急性期两组均按2010年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》进行常规静脉用药。病情平稳后，对照组和伊伐布雷定组均予以口服药物，包括利尿剂（呋塞米片或螺内酯片）、地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸盐（单硝酸异山梨酯片、硝普钠）等。伊伐布雷定组在抗急性心力衰竭常规治疗的基础上，入院24 h后口服伊伐布雷定（施维雅公司，5 mg/片）5 mg 2/d。＞75岁的患者予以2.5 mg 2/d。持续监测心率至少72 h，如患者心率下降＜20%，增加剂量至7.5 mg 2/d；如心率＜60 次/min，减量至2.5 mg 2/d，否则维持原剂量。

1.3 相关指标的测定 ①两组患者治疗前和治疗7天后测定24 h动态心电图，计算24h HR。24h HR定义为24 h所有心率的平均值[9]；②两组患者治疗前和治疗7 d后空腹取静脉血3 ml，加入抗凝管中，室温静置一段时间后，低温2000 r/min离心5 min，分离血浆，置于-70℃贮存测定BNP。BNP测定采用放射免疫分析法，试剂盒购自美国博适公司（正常值：0～100 ng/L）；③两组患者治疗前和治疗7 d后，按美国胸科学会指南进行6 min步行实验[10]，开始时，测定患者的生命体征如心率、血压、呼吸频率。要求患者在安静空气流通的30 m长的笔直医院走廊来回行走，走尽可能远的距离，6 min停止。如果患者出现严重的呼吸困难、胸痛、头晕、出汗、腿抽筋，即可停止。测量6 min行走的距离，再次对患者生命体征如心率和呼吸频率进行评估；④常规指标测定：禁食12 h后抽取空腹静脉血，测定血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、血红蛋白、尿素氮、肌酐。所有标本均在本院HITACHI全自动生化分析仪检测。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS 19.0统计软件分析，计量资料以（±s）表示，组内资料比较用配对t检验，组间资料比较用独立样本t检验，计数资料以例数/百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组年龄、性别比例、病史、吸烟、血压、血脂和药物使用情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

2.2 两组治疗前后24 h HR、BNP、6MWD的变化 治疗7 d后，伊伐布雷定组和对照组BNP水平以及6MWD均较治疗前改善，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与对照组治疗7 d后比较，伊伐布雷定组24h HR、BNP水平以及6MWD均明显改善，[（82.54±10.33）次/min vs. （73.45± 12.21）次/min]、[（4326±845） pg/ml vs. （3462 ±786） pg/ml]、[（162.01±57.36）m vs. （198.70 ±56.31） m]，差异有统计学意义（P均＜0.05）（表2）。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组治疗前后24h HR、BNP、6MWD的变化

3 讨论

急性失代偿收缩性心力衰竭患者常常存在明显心率增快，可能为提高心输出量的代偿机制，为临床恶化的结果[11]。心率增快可缩短舒张期、增加心脏负荷、减少心肌血供、增加心肌氧耗和氧化应激，与心力衰竭的不良预后密切相关[12]。Takahama等[13]研究发现使用β受体阻滞剂心率下降程度是急性心力衰竭患者临床预后的一个重要预测因子。24h HR测量比门诊静息心率重复性和敏感性更好，也是预后评估指标[14]。

伊伐布雷定是If通道选择性抑制剂，可直接选择性抑制窦房结If通道在舒张期内向电流，减少舒张期去极化的斜率而减慢心率，不影响心肌收缩性，很少或无心血管不良反应[11]。本研究中，伊伐布雷定组和对照组的基线临床资料比较无明显差异，具有可比性。治疗7 d后，两组血压和每日尿量与治疗前比较无明显变化，这与既往研究结果相似[4]。伊伐布雷定组24h HR较治疗前明显下降，但对照组无明显变化。对照组常规的治疗包括β受体阻滞剂、螺内脂、硝酸盐、地高辛等，可减轻心脏前后负荷、抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、心脏β1受体，调节迷走神经等[15]，故24h HR也能减少。伊伐布雷定组加服伊伐布雷定后24h HR明显下降的可能机制为：①伊伐布雷定选择性降低窦性心率，且口服4 h后心率下降幅度最大[16]；②在休息或运动时，伊伐布雷定均可产生快速、持续、剂量依赖性的心率下降[16,17]。

BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，反映心室压力和容量负荷的变化，已被广泛应用于心力衰竭的诊断、预后评价及指导治疗。6MWD是量化评价心力衰竭患者治疗前后运动耐量变化的公认指标。两组治疗后BNP与6MWD均较治疗前明显改善。其可能机制为：①心率可以调节心力衰竭患者后负荷，心率的下降致后负荷减轻[18]；②伊伐布雷定可以延长舒张充盈时间，增加冠脉灌注，提高心室每搏输出量，改善舒张功能[19]。本研究未发现伊伐布雷定组患者出现血流动力学恶化、光幻觉及严重的心动过缓等不良反应。

总之，伊伐布雷定可以明显降低急性失代偿收缩性心力衰竭患者的24h HR，降低BNP水平，增加6MWD，改善患者的症状，有利于改善预后。由于本研究病例数较少，仍需进一步扩大样本量研究。

[1] Sargento L,Satendra M,Longo S,et al. Heart rate reduction with ivabradine in patients with acute decompensated systolic heart failure[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2014,14(3):229-35.

[2] Elkayam U,Tasissa G,Binanay C,et al. Use and impact of inotropes and vasodilator therapy in hospitalized patients with severe heart failure[J]. Am Heart J,2007,153(1):98-104.

[3] Borer JS,Bohm M,Ford I,et al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with Severe chronic systolic heart failure(from the SHIFT study)[J]. Am J Cardiol,2014,113(3):497-503.

[4] Sargento L,Satendra M,Longo S,et al. Heart rate reduction with ivabradine in patients with acute decompensated systolic heart failure[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2014,14(3):229-35.

[5] Johansen CD,Olsen RH,Pedersen LR,et al. Resting, night-time, and 24 h heart rate as markers of cardiovascular risk in middle-aged and elderly men and women with no apparent heart disease[J]. Eur Heart J,2013,34(23):1732-9.

[6] Gaggin HK,Januzzi JL Jr. Biomarkers and diagnostics in heart failure[J]. Biochim Biophys Acta,2013,1832(12):2442-50.

[7] Pollentier B,Irons SL,Benedetto CM,et al. Examination of the six minute walk test to determine functional capacity in people with chronic heart failure: a systematic review[J]. Cardiopulm Phys Ther J,2010,21(1):13-21.

[8] 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 急性心力衰竭诊断和治疗指南(一)[J]. 全科医学临床与教育,2010,8(5):484-9.

[9] Guzzetti S,La Rovere MT,Pinna GD,et al. Different spectral components of 24 h heart rate variability are related to different modes of death in chronicheart failure[J]. Eur Heart J,2005,26(4):357-62.

[10] ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: Guidelines for the six-minute walk test[J]. Am J Respir Crit Care Med,2002, 166:111-7.

[11] Elkayam U,Tasissa G,Binanay C,et al. Use and impact of inotropes and vasodilator therapy in hospitalized patients with severe heart failure[J]. Am Heart J,2007,153(1):98-104.

[12] Cavusoglu Y,Mert U,Nadir A,et al. Ivabradine treatment prevents dobutamine-induced increase in heart rate in patients with acute decompensated heart failure[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown),2015, 16(9):603-9.

[13] Takahama H,Yokoyama H,Kada A,et al. Extent of heart rate reduction during hospitalization using beta-blockers, not the achieved heart rate itself at discharge, predicts the clinical outcome in patients with acute heart failure syndromes[J]. J Cardiol,2013,61(1):58-64.

[14] Murad K,Brubaker PH,Fitzgerald DM,et al. Exercise training improves heart Rate,variability In older patients with heart failure: a randomized,controlled,single-blinded trial[J]. Congest Heart Fail,2012,18(4):192-7.

[15] Panduranga P,Sulaiman K,Al-Zakwani I,et al. Demographics, Clinical Characteristics, Management,and Outcomes of Acute Heart Failure Patients: Observations from the Oman Acute Heart Failure Registry[J]. Oman Med J,2016,31(3):188-95.

[16] Sargento L,Satendra M,Longo S,et al. Heart rate reduction with ivabradine in patients with acute decompensated systolic heart failure[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2014,14(3):229-35.

[17] Psotka MA,Teerlink JR. Ivabradine: Role in the Chronic Heart Failure Armamentarium[J]. Circulation,2016,133(21):2066-75.

[18] Reil JC,Tardif JC,Ford I,et al. Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62(21):1977-85.

[19] Gallet R,Ternacle J,Damy T,et al. Hemodynamic effects of Ivabradine in addition to dobutamine in patients with severe systolic dysfunction[J]. Int J Cardiol,2014,176(2):450-5.

本文编辑：姚雪莉

Influence of ivabradine on 24-h heart rate, B-type natriuretic peptide and 6-minute walk distance inpatients with acute decompensated systolic heart failure

GOU Huai-yu*, CHEN Yan-qiu, WU Xiao-ling.*Department of Cardiology, People's Hospital of Yubei District, Chongqing 401120, China. Corresponding author: CHEN Yan-qiu, E-mail: xnksnk@163.com

Objective To investigate the influence of ivabradine on 24-h heart rate (24h HR), B-type natriuretic peptide (BNP) and 6-minute walk distance (6MWD) in patients with acute decompensated systolic heart failure (ADSHF). Methods The patients with ADSHF (n=60, male 31 and female 29) were chosen from the People’s Hospital in Yubei District of Chongqing City from Jul. 2015 to Jul. 2016. All patients were randomly divided into control group and ivabradine group (each n=30). All groups were given routine anti-ADSHF treatment and ivabradine group was additionally given ivabradine orally. The changes of 24h HR, BNP and 6MWD were detected in 2 groups before and 7 d after treatment. Results After treatment for 7 d, BNP level and 6MWD were ameliorated in 2 groups (all P＜0.05). After treatment for 7 d, 24h HR [(82.54±10.33) time/min vs. (73.45±12.21) time/min], BNP level [(4326±845) pg/mL vs. (3462±786) pg/mL] and 6MWD [(162.01±57.36) m vs. (198.70 ±56.31) m] were all ameliorated in ivabradine group compared with control group (all P＜0.05). Conclusion Ivabradine can significantly decrease 24-h HR and BNP level and increase 6MWD in patients with ADSHF.

Ivabradine; Acute decompensated systolic heart failure; 24 h heart rate; B-type natriuretic peptide; 6-minute walk distance

R541.61

A

1674-4055(2017)03-0348-03

重庆市卫生和计划生育委员会基金项目(2015MSXM154)

1401120 重庆,重庆市渝北区人民医院心血管内科

陈艳秋,E-mail:xnksnk@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.26