老年药物性肝损伤患者临床特征分析

姬琛华， 张竹青， 王晓媛， 卢书明

(1 大连市中心医院 a.消化内科; b.病理科， 辽宁 大连 116033；2 大连医科大学附属第一医院 消化内科， 辽宁 大连 116011)

老年药物性肝损伤患者临床特征分析

姬琛华1a， 张竹青1b， 王晓媛2， 卢书明2

(1 大连市中心医院 a.消化内科; b.病理科， 辽宁 大连 116033；2 大连医科大学附属第一医院 消化内科， 辽宁 大连 116011)

目的 分析老年药物性肝损伤(DILI)患者的临床特征。方法 回顾性分析2010年1月-2015 年12月于大连市中心医院及大连医科大学附属第一医院住院的老年和中青年DILI患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、导致肝损伤药物的种类、主要临床表现、肝功能指标(血清ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、DBil)、临床分型、治疗及转归等。计数资料2组间比较采用χ2检验，计量资料2组间比较采用Kolmogorov-SmirnovZ检验。结果 350例DILI患者中老年患者98例。老年组患者基础疾病前三位分别为心脑血管疾病(31.6%)、骨关节病(26.5%)、恶性肿瘤(18.4%)，其所占比例均明显高于中青年组(5.6%、6.3%、4.8%)，差异均有统计学意义(χ2值分别为42.825、27.214、16.667，P值均<0.001)，老年组患者感染性疾病所占比例明显低于中青年组(5.1% vs 29.4%,χ2=23.768,P<0.001)；引起肝损伤的药物中，老年组和中青年组应用最多的均为中药(53.1% 、44.4%)，老年组心血管系统用药及抗肿瘤药物所占比例(26.5%、9.2%)均明显高于中青年组(4.0%、3.2%)(χ2值分别38.925、5.513，P值分别为<0.001、0.026)；老年组黄疸(53.1%)及皮肤瘙痒者(22.4%)均明显高于中青年组(40.5%、7.1%)(χ2值分别4.536、16.331，P值分别为0.041、<0.001)；2组临床分型均以肝细胞损伤型为主，老年组肝细胞损伤型所占比例(60.2%)明显低于中青年组(81.7%)，胆汁淤积型所占比例(28.6%)明显高于中青年组(7.9%)，差异均有统计学意义(χ2值分别17.807、25.389，P值均<0.001)。老年组患者ALT、ALP显著低于中青年组，而GGT、TBil、DBil明显高于中青年组(Z值分别为-3.141、-2.599、-7.449、-10.277、-9.278，P值均<0.01)。老年组患者住院过程中死亡3例，中青年组死亡1例。结论 老年DILI患者的基础疾病和引起肝损伤的药物与中青年有所不同，胆汁淤积型所占的比例高于中青年，需要重视老年DILI的防治。

药物性肝损伤； 老年人； 诊断； 疾病特征

药物性肝损伤(DILI)是指由各类药物本身或其代谢产物或肝脏对药物及其代谢产物的高敏感反应等所诱发的肝损伤，也是急慢性肝功能衰竭的重要原因之一，近年来报道[1-2]DILI发病率有上升趋势。随着年龄不断增长，老年人脏器功能减退，肝脏对药物的代谢减慢，对药物的毒性及耐受性降低，同时老年人常同时合并多种基础病，需服用较多种类及较多数量的药物，发生DILI的风险明显增高[3]。国内报道[3]老年人群中DILI占所有肝病的比例达20%，而国外报道[4]DILI患者中高达45%为老年患者。随着我国逐渐步入老龄化社会，老年人DILI的问题需要引起足够的重视，积极采取有效的防治手段，减少DILI的发生，降低对机体造成的危害。本研究回顾性分析老年DILI患者的临床资料，并与同期中青年DILI患者的病例资料进行比较，探讨老年DILI患者的临床特点，以提高临床医师对本病的认识以及防治水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月-2015年12月于大连市中心医院及大连医科大学附属第一医院住院且诊断为DILI的患者共350例。诊断标准参照DILI诊治指南[5]，即用药后患者血清ALT或ALP升高，其中一项高于正常值上限(ULN)2倍以上。根据诊治指南从用药至发病的时间、病程、药物反应的危险因素、伴随用药、排除其他原因、既往肝损伤相关文献报道的药物和再次用药的反应进行RUCAM评分，入组的所有患者RUCAM评分均在3分以上。排除ALT和ALP升高在2×ULN以内、无RUCAM评分、RUCAM评分2分以下以及具有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等基础肝病患者。年龄≥60岁者为老年组，年龄<60岁者为中青年组。

1.2 研究方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、导致肝损伤药物的种类、主要临床表现、肝功能指标(血清ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、DBil等)、临床分型、治疗及转归等。

1.3 临床分型 根据DILI诊治指南将其分为3型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。(1)肝细胞型：血清ALT≥3×ULN，且R≥5；(2)胆汁淤积型：血清ALP≥2×ULN，且R≤2；(3)混合型：血清ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

2 结果

2.1 一般资料 350例DILI患者中男140例，女210例，男∶女=1∶1.5，平均(50.85±16.28)岁；老年组98例，占所有患者的28%，其中男33例，女65例，男∶女=1∶1.97；252例中青年患者中男107例，女145例，男∶女=1∶1.36。

2.2 主要原发病及引起DILI药物比较 患者原发病主要包括心脑血管疾病(高血压、冠心病、脑血栓)、骨关节疾病(腰腿痛、腰间盘突出、骨关节炎等)、恶性肿瘤(胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、白血病、淋巴瘤等)、内分泌代谢疾病(糖尿病、甲状腺功能亢进、脂代谢紊乱)、消化系统疾病(溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎等)、皮肤病(银屑病、湿疹)、结核病(肺结核、肠结核、结核性胸膜炎等)、结缔组织病(系统性红斑狼疮等)、感染性疾病(肺炎、泌尿系统感染等)、其他(妇科疾病、焦虑等)，其中老年组患者基础病前三位分别是心脑血管疾病、骨关节病、恶性肿瘤，中青年组患者基础病前三位分别是感染性疾病、皮肤病、内分泌代谢疾病。老年组患者心脑血管疾病、骨关节病、恶性肿瘤所占比例明显高于中青年组(P值均<0.05)，老年组患者感染性疾病所占比例明显低于中青年组(P<0.05)(表1)。 引起DILI的药物主要有抗生素、中药、心血管系统用药、抗结核药物、抗肿瘤药物、免疫抑制剂、解热镇痛药、消化系统药物及内分泌代谢类药物等。老年组患者用药前三位分别是中药、心血管系统用药、抗肿瘤药物/抗生素，中青年组患者中用药前三位的是中药、抗生素、解热镇痛药，2组患者中应用最多的均是中药，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，老年组患者心血管系统用药及抗肿瘤药物所占比例明显高于中青年组(P值均<0.05)，中青年组患者解热镇痛药所占比例明显高于老年组(P<0.05)(表2)。

2.3 临床表现比较 患者临床表现主要包括乏力、食欲不振、黄疸、恶心、呕吐、腹痛、腹部不适及皮肤瘙痒等。其中老年组患者黄疸及皮肤瘙痒所占比例均明显高于中青年组(P值均<0.05)，2组患者其他症状所占百分数相比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。

2.4 临床类型比较 2组患者均以肝细胞损伤型为主，但老年组患者中肝细胞损伤型所占比例明显低于中青年组，胆汁淤积型所占比例明显高于中青年组(P值均<0.05)(表4)。

表1 两组患者基础疾病比较[例(%)]

组别例数皮肤病结核病结缔组织病感染性疾病其他老年组988(8.2)6(6.1)5(5.1)5(5.1)4(4.1)中青年组25234(13.5)21(8.3)23(9.1)74(29.4)15(6.0)χ2值1.8970.4841.55323.7680.481P值0.2020.6560.275<0.0010.606

表2 两组患者所用药物比较[例(%)]

组别例数免疫抑制剂解热镇痛药消化系统用药内分泌代谢类药物其他老年组982(2.0)3(3.1)4(4.1)5(5.1)3(3.1)中青年组25211(4.4)28(11.1)8(3.2)26(10.3)6(2.4)χ2值1.0665.6640.1752.3780.130P值0.5290.0200.7450.1450.714

表3 两组患者临床表现比较[例(%)]

表5 2组患者肝功能结果的比较

表4 两组患者临床类型的比较[例(%)]

2.5 肝功能指标比较 老年组患者ALT、ALP中位水平显著低于中青年组，而GGT、TBil、DBil中位水平明显高于中青年组，差异均有统计学意义(P值均<0.01)(表5)。

2.6 治疗效果比较 所有患者均停用导致肝损伤的药物，并给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽等保肝药物治疗，部分患者应用糖皮质激素治疗。老年组患者中32例肝功能恢复正常出院，治愈率为32.7%，肝功能好转者63例，好转率为64.3%，住院过程中死亡3例，病死率为3.1%，而中青年组治愈88例，治愈率为34.9%，好转163例，好转率为64.7%，死亡1例，病死率为0.4%。2组间治愈率、好转率及死亡率比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，但老年组住院病死率稍高。

3 讨论

老年患者用药过程中常出现如DILI的严重不良反应，是临床肝功能损伤较常见的病因[6]。老年人肝脏体积及血流量减少，细胞色素P450介导的肝代谢受损；身体组成改变影响到药物的容量分布和半衰期；血清Alb浓度下降，与Alb结合率高的药物在体内的游离型药物含量相对增高；老年人联合用药较常见，交叉过敏、竞争性抑制、诱导及增强酶活性加速药物代谢等，以上多种因素均可能导致DILI[7]。报道[3,8]显示在DILI患者中老年人所占比例在20%～45%，本组资料显示老年患者占所有DILI患者的28%，与文献报道一致。

不同年龄组DILI患者基础疾病不同，引起肝损伤的药物也有差别，国内段雪飞等[9]报道老年DILI患者原发病前三位分别为骨关节疾病、心脑血管疾病、皮肤疾病。而本组资料显示老年DILI患者基础疾病中排在前三位的分别是心脑血管疾病、骨关节病、恶性肿瘤，其原因考虑为老年患者为心脑血管疾病、骨关节疾病高发人群，而近几年老年患者恶性肿瘤发生率逐渐增高。中青年DILI患者中基础病最多的是感染性疾病，其次是皮肤病，这符合不同年龄组患者基础病的特点。文献[9-11]报道引起DILI的药物中最常见的是中药，但王悦之等[12]回顾了2006-2011年国内有关老年DILI的文献，结果显示中药排在第三位，国外Chalasani等[13]报道抗菌药物及中药位居前两位。本组资料显示无论老年还是中青年患者排在首位的均是中药，占50%左右。一些患者认为中药安全且无毒副作用，盲目相信广告宣传，选择草药、偏方，但中药成分复杂，治疗作用不确切，增加了肝损伤的几率，因此需加强中药相关肝损伤的宣传，做到合理选择中药，且用药后应密切监测肝功能。由于中药成分复杂，在遇到中药尤其是偏方草药等所致的DILI时，要详细询问并记录中药信息、具体成分，为今后避免类似DILI发生积累经验。

老年患者与中青年患者临床表现基本相似，但老年组患者黄疸及皮肤瘙痒的比例明显高于中青年组，这与老年组患者胆汁淤积型所占比例及血GGT、TBil、DBil水平均分别明显高于中青年组相一致。而2组患者中肝细胞型所占比例均较高，>60%，提示老年及中青年患者均以肝细胞损伤型为主，但老年DILI患者易出现胆汁淤积，对于老年患者应密切关注其肝功能胆汁淤积相关指标的变化，及时增加改善胆汁淤积的药物，如丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸等[9]。

DILI的治疗主要包括停用导致肝损伤的药物，并尽可能避免再使用同一类药物，给予相应的保肝治疗[4,13]。本组所有患者均停用导致肝损伤药物，并给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽等药物治疗，胆汁淤积型患者给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸，部分患者应用糖皮质激素。2组患者治愈率及好转率之和均在95%以上，但老年患者病死率稍高于中青年患者。提示对于老年DILI患者应给予足够的重视，密切观察病情变化，对肝损伤严重患者，积极采取综合的治疗措施，提高疗效，降低病死率。

总之，临床医师要充分认识老年患者DILI，尽量做到用药前充分了解患者的基础疾病情况、认真评估肝功能，治疗时严格掌握用药指征，熟悉药物的药理作用及毒副作用，慎重选择药物，根据患者情况制定合适剂量，用药期间密切观察患者临床表现及肝功能指标，一旦发现肝功能损伤，及时停药，积极治疗。加强对老年人群的健康宣教，增强其对药物包括中草药、保健药物等的认识，使其尽量避免滥用、多用以及长期和超量用药，注意不良反应的观察及处理，减少DILI的发生。

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引证本文：JI CH, ZHANG ZQ, WANG XY, et al. Clinical features of elderly patients with drug-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 502-506. (in Chinese)

姬琛华, 张竹青, 王晓媛, 等. 老年药物性肝损伤患者临床特征分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 502-506.

(本文编辑：刘晓红)

Clinical features of elderly patients with drug-induced liver injury

JIChenhua,ZHANGZhuqing,WANGXiaoyuan,etal.

(DepartmentofGastroenterology,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian,Liaoning116033,China)

Objective To investigate the clinical features of elderly patients with drug-induced liver injury (DILI). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of elderly and young and middle-aged patients with DILI who were hospitalized in Dalian Municipal Central Hospital and The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from January 2010 to December 2015, including sex, age, underlying diseases, drugs causing liver injury, main clinical manifestations, liver function parameters [serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), albumin, total bilirubin (TBil), and direct bilirubin (DBil)], clinical type, treatment, and prognosis. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and the Kolmogorov-Smirnov Z test was used for comparison of continuous data between groups. Results Among the 350 patients with DILI, there were 98 elderly patients (elderly group). The three most common underlying diseases in the elderly group were cerebrovascular and cardiovascular diseases (31.6%), osteoarthropathy (26.5%), and malignant tumor (18.4%), and the elderly group had significantly higher proportions of patients with these diseases than the young and middle-aged group (31.6%/26.5%/18.4% vs 5.6%/6.3%/4.8%,χ2=42.825, 27.214, and 16.667, allP<0.001). Among the drugs causing liver injury, traditional Chinese medicine was applied most frequently in the elderly group and the young and middle-aged group (53.1% and 44.4%, respectively), and the elderly group had significantly higher proportions of patients using cardiovascular drugs or antitumor drugs than the young and middle-aged group (26.5%/9.2% vs 4.0%/3.2%,χ2=38.925 and 5.513,P<0.001 andP=0.026). The elderly group had significantly higher proportions of patients with jaundice(53.1%) or pruritus(22.4%) than the young and middle-aged group(40.5%,7.1%) (χ2=4.536 and 16.331,P=0.041 andP<0.001). The most common clinical type in both groups was hepatocellular injury type; compared with the young and middle-aged group, the elderly group had a significantly lower proportion of hepatocellular injury type cases (60.2% vs 81.7%,χ2=17.807,P<0.001) and a significantly higher proportion of cholestasis type cases (28.6% vs 7.9%,χ2=25.389,P<0.001). Compared with the young and middle-aged group, the elderly group had significantly lower levels of ALT and ALP and significantly higher levels of GGT, TBil, and DBil (Z=-3.141, -2.599, -7.449, -10.277, and -9.278, allP<0.01). Three patients in the elderly group and one in the young and middle-aged group died during hospitalization. Conclusion Underlying diseases and drugs causing liver injury in elderly patients with DILI are different from those in young and middle-aged patients, and the elderly patients have a higher proportion of cholestasis type cases compared with the young and middle-aged patients. Therefore, prevention and treatment of DILI in elderly patients should be taken seriously.

drug-induced liver injury; aged; diagnosis; disease attributes

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.021

2016-12-02；

2016-12-22。

辽宁省自然科学基金资助项目(2015020324)；大连市卫生局课题

姬琛华(1974-)，女，主要从事慢性肝病研究。

R575

A

1001-5256(2017)03-0502-05