右美托咪定对肝叶切除患者肝功能、细胞因子及氧化应激的影响

张 宁， 郭振中， 程 燕

(冀中能源峰峰集团有限公司总医院， 河北 邯郸 056200)

右美托咪定对肝叶切除患者肝功能、细胞因子及氧化应激的影响

张 宁， 郭振中， 程 燕

(冀中能源峰峰集团有限公司总医院， 河北 邯郸 056200)

目的 探讨右美托咪定对肝叶切除患者肝功能、血浆细胞因子水平及缺血再灌注损伤氧化应激的影响。方法 选取2014年1月-2016年1月于冀中能源峰峰集团有限公司总医院行肝叶切除术的患者106例，随机分为对照组及观察组，每组各53例，观察组予以右美托咪定1 μg·kg-1·h-1，注射时间为10 min，随后以0.5 μg·kg-1·h-1持续输注；对照组患者予以等量0.9%氯化钠。比较2组患者麻醉后(T1)、关腹前(T2)、手术结束后1 h(T3)、手术结束后4 h(T4)、手术结束后8 h(T5)的肝功能指标、血浆细胞因子水平及缺血再灌注损伤氧化应激因子水平。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料2组间比较采用t检验，T1～T5不同时间点测量的各观察指标进行球形检验，符合P<0.05则进行重复测量资料的方差分析。结果 2组患者T2、T3、T4、T5各时间点的ALT、AST水平明显高于T1时间点(ALT：F值分别为43.72、44.16，P值均<0.001；AST：F值分别为53.87、65.44，P值均<0.001)，且观察组低于对照组(ALT：t值分别为20.54、22.01、36.68、38.15，P值均<0.001；AST：t值分别为32.27、41.08、52.82、71.89，P值均<0.001)；2组患者T3、T4、T5各时间点的TNFα、IL-8水平明显高于T1时间点(TNFα：F值分别为54.37、24.75，P值均<0.001；IL-8：F值分别为47.24、27.39，P值均<0.001)，且观察组低于对照组(TNFα：t值分别为59.39、86.32、83.16，P值均<0.001；IL-8：t值分别为74.47、72.29、76.67，P值均<0.001)。2组患者T3、T4、T5各时间点的MDA水平均明显高于T1时间点(F值分别为37.65、17.44，P值均<0.001)，且观察组低于对照组(t值分别为17.35、19.11、24.12，P值均<0.001)；2组患者T3、T4、T5各时间点的超氧化物歧化酶水平均明显低于T1时间点(F值分别为36.54、33.65，P值均<0.001)，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(t值分别为68.64、66.35、59.48，P值均<0.001)。结论 在肝叶切除术中应用右美托咪定，能够有效抑制肝损伤及细胞因子的释放，减轻缺血再灌注损伤。

肝切除术； 再灌注损伤； 细胞因子类； 肾上腺素能α激动剂

肝移植、肝叶切除手术是肝脏缺血再灌注损伤的常见原因，肝脏缺血再灌注损伤对手术效果及疾病预后有着显著影响，严重时可造成肝衰竭甚至多器官功能障碍综合征[1]。肝脏缺血再灌注损伤的发生可能与肝脏血流的短暂阻断相关，是一种多因素参与的病理生理过程，而氧化应激在肝脏缺血再灌注损伤过程中扮演着十分重要的角色，氧化应激反应会导致机体内炎性因子及氧自由基水平大大升高，从而造成细胞膜的脂质过氧化，最终导致脏器的损伤[2]。有研究[3]报道右美托咪定具有抗氧化损伤及抗炎的作用。本文旨在探讨右美托咪定对肝叶切除患者肝功能、血浆细胞因子水平及缺血再灌注损伤氧化应激的影响，以期为肝叶切除术麻醉镇定药物的选择提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月-2016年1月在本院行肝叶切除术的患者，按照随机数字表法分成观察组和对照组。患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 排除标准 (1)入组前接受过其他治疗方案者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)重复多次阻断肝门的累积时间>60 min；(4)精神异常及不能合作者；(5)对右美托咪定过敏者；(6)术前肝功能Child-Pugh分级为C级者；(7)治疗期间出现严重并发症者；(8)缺乏相关检查记录者；(9)试验期间服用其他药物者。

1.3 研究方法 所有患者手术前均不给药，进入手术室后常规开放外周静脉，并监测患者的生命体征、血氧饱和度、脑电双频指数，同时行右颈内静脉穿刺及桡动脉穿刺置管，以监测患者的中心静脉压及有创动脉压。麻醉诱导：2组患者均予以异丙酚2 mg/kg，顺式阿曲库铵2 mg/kg，芬太尼0.3 μg/kg。麻醉维持：予以异丙酚6～10 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·h-1，同时间断予以顺式阿曲库铵0.1 mg/kg，手术中维持患者的脑电双频指数值在40～60范围内，并根据患者的血流动力学及脑电双频指数调整麻醉药物的使用剂量，控制患者血压波动幅度在基础值的20%以下。在手术前10 min，观察组予以右美托咪定1 μg·kg-1·h-1，注射时间为10 min，随后以0.5 μg·kg-1·h-1持续输注；对照组患者予以等量0.9%氯化钠。

1.4 观察指标 比较2组患者的肝功能指标、血浆细胞因子水平及缺血再灌注损伤氧化应激因子情况。在麻醉后(T1)、关腹前(T2)、手术结束后1 h(T3)、手术结束后4 h(T4)、手术结束后8 h(T5)抽取患者5 ml静脉血，分别检测各时间点患者的丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、TNFα、IL-8、ALT、AST水平。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入肝叶切除术患者106例，其中观察组和对照组各53例。2组患者的性别、年龄、手术时间、肿瘤大小、Child-Pugh分级等一般资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 2组患者肝功能指标的比较 2组患者在T1时间点的ALT、AST水平差异均无统计学意义(P值均>0.05)。与T1时间点比较，2组患者T2、T3、T4、T5各时间点的ALT、AST水平明显升高(ALT：F值分别为43.72、44.16，P值均<0.001；AST：F值分别为53.87、65.44，P值均<0.001)；且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义(ALT：t值分别为20.54、22.01、36.68、38.15，P值均<0.001；AST：t值分别为32.27、41.08、52.82、71.89，P值均<0.001)(表2)。

2.3 2组患者血浆细胞因子水平的比较 2组患者T1、T2时间点的TNFα、IL-8水平差异均无统计学意义(P值均>0.05)。与T1、T2时间点比较，2组患者T3、T4、T5各时间点的TNFα、IL-8水平明显升高(TNFα：F值分别为54.37、24.75，P值均<0.001；IL-8：F值分别为47.24、27.39，P值均<0.001)；且观察组低于对照组，差异有统计学意义(TNFα：t值分别为59.39、86.32、83.16，P值均<0.001；IL-8：t值分别为74.47、72.29、76.67，P值均<0.001)(表2)。

2.4 2组患者的氧化应激指标的比较 2组患者T1、T2时间点的MDA、SOD水平差异均无统计学意义(P值均>0.05)。与T1、T2时间点比较，2组患者T3、T4、T5各时间点的MDA水平均明显升高(F值分别为37.65、17.44，P值均<0.001)；且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为17.35、19.11、24.12，P值均<0.001)。与T1、T2时间点比较，2组患者T3、T4、T5各时间点的SOD水平均明显降低(F值分别为36.54、33.65，P值均<0.001)；且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为68.64、66.35、59.48，P值均<0.001)(表2)。

3 讨论

肝叶切除术、肝移植等均需要将肝血流暂时性阻断，待血液供应重新恢复后，极易发生肝脏缺血再灌注损伤[4]。肝脏缺血再灌注损伤不但会导致肝细胞的结构和功能出现紊乱，还会对心、肺、肾等远隔器官产生明显损伤[5-6]。肝脏缺血再灌注损伤的程度与肝脏储备功能的强弱、缺血时间的长短有关，降低缺血程度、减少术中缺血时间是减轻术后缺血再灌注损伤的关键。临床中对缺血再灌注损伤的防治主要有缺血后处理、药物预处理、缺血预处理等[7-8]。右美托咪定属于一种新型的选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有较好的抗焦虑、镇痛、镇静[9]效果，临床中常用于麻醉的辅助药物[10]，能降低麻醉药物的使用剂量、减轻手术应激、维持血流动力学平稳等[11-12]。近些年的研究发现，右美托咪定具有一定的器官保护功能[13]。动物实验[14]发现，该药物可通过降低血液中兴奋性神经递质的释放，从而起到保护脑缺血、缺氧状态下的神经功能。既往研究[15-17]发现右美托咪定可降低各类型手术患者的血清炎性因子水平、氧化应激水平，减轻组织器官的炎性反应及氧化应激损伤。 ALT、AST与肝细胞坏死程度呈正比，可在一定程度上反映肝脏的受损程度[18]。本研究结果显示，在T1时间点，2组患者的ALT、AST水平差异无统计学意义，但随着时间的延长，2组患者的ALT、AST水平均明显升高，且对照组升高更明显，说明肝叶切除术中损伤了大量的肝细胞，而右美托咪定可减轻肝叶切除术肝脏缺血再灌注损伤对肝细胞的损伤作用。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者肝功能指标﹑血浆细胞因子及MAD、SOD水平比较±s)

注：与T1时间点比较，1)P<0.05；与对照组比较，2)P<0.05

机体受到剧烈的应激刺激(如手术等)，体内的炎性因子大量释放，并通过级联反应诱发组织器官的损伤，加重肝脏缺血再灌注损伤。TNFα、IL-8是缺血再灌注损伤过程中出现的2种炎性因子。TNFα可诱发机体的炎症反应，从而对血管内皮细胞产生直接的损伤作用，同时还可诱发其他炎性因子的释放；IL-8可介导中性粒细胞进入损伤的组织器官，从而诱导组织的炎症损伤以及氧自由基的产生，使机体的炎症反应进一步加重[19]。本研究结果显示T1、T2时间点，2组患者的TNFα、IL-8水平差异均无统计学意义，此时患者机体处于炎症级联反应初始阶段，2组患者炎症水平相似；而与T1时间点比较，2组患者T3、T4、T5各时间点的TNFα、IL-8水平均明显升高，这说明随着手术的进行，2组患者机体的炎症因子均“瀑布样”释放入血，对患者组织器官尤其是肝脏形成炎性损伤，同时在T3、T4、T5各时间点观察组的TNFα、IL-8水平明显低于对照组，这说明右美托咪定可有效减少炎症因子的释放，抑制肝叶切除术中的炎症反应，降低患者的炎症水平，减轻肝脏的炎性损伤。其抗炎作用机制可能是通过作用于大脑的蓝斑受体，从而发挥抗焦虑、镇静作用，并弱化机体的应激反应。此外，可能与对细胞凋亡的抑制作用以及对儿茶酚胺的抑制作用有关。

MDA是脂质过氧化的一个重要产物，MDA具有细胞毒性，可引起核酸等生命大分子的交联聚合，MDA的含量可反映机体的氧化应激程度，因此可通过测定MDA水平了解机体脂质过氧化的程度[20]。SOD是体内一种重要的抗氧化酶，是一种重要的自由基清除剂，可催化超氧阴离子发生歧化反应，降低MDA对细胞及组织的破坏作用，并能及时修复自由基对细胞造成的损伤[21]。本研究结果显示，与T1时间点比较，2组患者T3、T4、T5各时间点的MDA水平均明显升高，2组患者T3、T4、T5各时间点的SOD水平均明显降低，这主要由于肝叶切除术中患者抗氧化能力下降，大量氧自由基释放入血，血清毒性氧化产物堆积，诱发肝脏氧化应激损伤。而观察组T3、T4、T5各时间点MDA水平明显低于对照组，血清SOD水平明显高于对照组，这充分说明右美托咪定可增强患者抗氧化能力，减弱组织器官的氧化应激反应，减轻肝脏细胞的氧化损伤，从而发挥肝保护作用。

综上所述，在肝叶切除术中应用右美托咪定，能有效抑制肝功能的损伤及细胞因子的释放，减轻缺血再灌注损伤。然而本研究仍有一定的局限性，首先样本量较小，同时并未对所有患者进行长期跟踪随访调查，故本研究结果仍需大样本、多中心、高质量的随机对照试验加以证实。

[1] ZHU ZJ, ZENG ZG. Research advances in auxiliary liver transplantation[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 2020-2022. (in Chinese) 朱志军, 曾志贵. 辅助性肝移植的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12): 2020-2022.

[2] WANG QQ, ZHAO X, CHEN YC, et al. Research advances in mechanisms and intervention of hepatic ischemia-reperfusion injury[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(6): 1225-1229. (in Chinese) 王清卿, 赵鑫, 陈玉超, 等. 肝脏缺血再灌注损伤机制及干预的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(6): 1225-1229.

[3] LI L, LU Y, DUAN FM, et al. Influence of dexmedetomidine on the liver function and cytokine levels in patients after hepatectomy[J]. Shanxi Med J, 2016, 45(14): 1619-1621. (in Chinese) 李玲, 路艳, 段凤梅, 等. 右美托咪定对肝叶切除患者围术期肝功能及血浆细胞因子水平的影响[J]. 山西医药杂志, 2016, 45(14): 1619-1621.

[4] LI L, FU H, LI RH, et al. Effect of flurbiprofen on ischemia reperfusion injury after hepatectomy[J]. Chin J Gen Surg, 2016, 25(1): 138-143. (in Chinese) 李玲, 傅华, 李汝泓, 等. 氟比洛芬酯对肝叶切除术后缺血再灌注损伤患者的影响[J]. 中国普通外科杂志, 2016, 25(1): 138-143.

[5] ZHENG SF, HUANG GH, LUO ZB, et al. Effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatectomy ischemia-reperfusion injury[J]. China Med and Pharm, 2015, 5(24): 12-15. (in Chinese) 郑少峰, 黄贵和, 罗泽斌, 等. 右美托咪定对肝切除缺血再灌注损伤氧化应激的影响[J]. 中国医药科学, 2015, 5(24): 12-15.

[6] ZHANG Y, LI B, DU WZ, et al. The effect of dexmedetomidine on renal functions during the anesthesia of liver transplantation patients[J]. J Clin Anesthesiol, 2016, 32(2): 130-133. (in Chinese) 张宇, 李兵, 杜伟忠, 等. 右美托咪定对肝移植手术中肾功能的影响[J]. 临床麻醉学杂志, 2016, 32(2): 130-133.

[7] LI XY, XIE YY. Effect of dexmedetomidine on organ function and related mechanisms[J]. Hebei Med J, 2016, 38(4): 601-603. (in Chinese) 李晓燕, 解雅英. 右美托咪定对器官功能的影响及机制[J]. 河北医药, 2016, 38(4): 601-603.

[8] CHEN KY, ZHANG YN, DIAO YG, et al. Dexmedetomidine inhibits renal ischemia/reperfusion-induced inflammatory reaction[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2013, 17(53): 9189-9195. (in Chinese) 陈克研, 张毅男, 刁玉刚, 等. 右美托咪定抑制肾缺血/再灌注炎性反应[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(53): 9189-9195.

[9] ZHANG B, WANG T, MA LL. Comparison of sedative effect between dexmedetomidine and midazolam on severe patients[J]. Clin J Med Offic, 2016, 44(12): 1295-1296. (in Chinese) 张冰, 王通, 马琳琳. 右美托咪定与咪达唑仑对重症患者镇静效果比较[J]. 临床军医杂志, 2016, 44(12): 1295-1296.

[10] ZHONG W, LI R, LI Y, et al. Change characteristics of entropy in monitoring sedation depth of dexmedetomidine in patients before parathyroid autologous transplantation[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2015, 20(6): 665-668. (in Chinese) 钟玮, 李锐, 李云, 等. 甲状旁腺自体移植术患者右美托咪定镇静的熵指数变化[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2015, 20(6): 665-668.

[11] LIU HM, YANG L. Influence of administration of dexmedetomidine before uterectomy in stress and immunologic function in patients[J]. J Jilin Univ: Med Edit, 2015, 41(6): 1245-1248. (in Chinese) 刘红梅, 杨莉. 子宫切除术前给予右美托咪定对患者应激和免疫功能的影响[J]. 吉林大学学报: 医学版, 2015, 41(6): 1245-1248.

[12] LIU Y. Advances in the application of dexmedetomidine in anesthesia[J]. Clin J Med Offic, 2015, 43(6): 656-657. (in Chinese) 刘营. 右美托咪定在麻醉中的应用进展[J]. 临床军医杂志, 2015, 43(6): 656-657.

[13] CHEN YH, SUN YJ, ZHANG YN, et al. Effects of dexmedetomidine on levels of kindey injury molecule-1 and inflammatory cytokines in patients with septic shock[J]. Clin J Med Offic, 2015, 43(11): 817-820. (in Chinese) 陈艳红, 孙莹杰, 张毅男, 等. 右美托咪定对感染性休克患者肾损伤分子-1和炎症因子的影响[J]. 临床军医杂志, 2015, 43(11): 817-820.

[14] XING ZQ, BI JW, LIU ZL. Effect of dexmedetomidine on liver ischemia-reperfusion injury in patients undergoing partial hepatetomy[J]. Hainan Med J, 2015, 26(1): 121-122. (in Chinese) 幸志强, 毕继伟, 刘占立. 右美托咪定对肝部分切除术患者肝缺血再灌注损伤的影响[J]. 海南医学, 2015, 26(1): 121-122.

[15] BOSTANKOLU E, AYOGLU H, YURTLU S, et al. Dexmedetomidine did not reduce the effects of tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury during general anesthesia[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2013, 29(2): 75-81.

[16] YAGMURDUR H, OZCAN N, DOKUMACI F, et al. Dexmedetomidine reduces the ischemia-reperfusion injury markers during upper extremity surgery with tourniquet[J]. J Hand Surg Am, 2008, 33(6): 941-947.

[17] SAHIN T, BEGEÇ Z, TOPRAK H, et al. The effects of dexmedetomidine on liver ischemia-reperfusion injury in rats[J]. J Surg Res, 2013, 183(1): 385-390.

[18] CHEN YJ, GONG CL, TAN F, et al. Pretreatment with dexmedetomidine ameliorates renal inflammation and oxidative stress in rats with lipopolysaccharide-induced sepsis and acute kidney injury[J]. J South Med Univ, 2015, 35(10): 1472-1475, 1491. (in Chinese) 陈裕洁, 龚楚链, 谭芳, 等. 右美托咪啶预处理对脓毒症肾损伤大鼠炎性因子和氧化应激的影响[J]. 南方医科大学学报, 2015, 35(10): 1472-1475, 1491.

[19] DENG RX, ZHANG S, ZHANG JZ, et al. Dexmedetomidine in protection of inflammation and lung injury during general anesthesia[J]. Chin J Nosocomiol, 2013, 23(10): 2343-2345. (in Chinese) 邓若熹, 张晟, 张锦枝, 等. 右美托咪定在全麻手术中对炎症及肺损伤保护作用的探讨[J]. 中华医院感染学杂志, 2013, 23(10): 2343-2345.

[20] LI TZ. Application of dexmedetomidine in anesthesia[J]. Beijing Med J, 2013, 32(8): 587-590. (in Chinese) 李天佐. 右美托咪啶在麻醉中的应用[J]. 北京医学, 2013, 32(8): 587-590.

[21] XUE GJ, HAO JH. Advances in the application of dexmedetomidine in anesthesia for cardiovascular surgery[J]. J Xinxiang Med Coll, 2016, 33(1): 73-77. (in Chinese) 薛国剑, 郝建华. 右美托咪定在心血管手术麻醉中的应用进展[J]. 新乡医学院学报, 2016, 33(1): 73-77.

引证本文：ZHANG N, GUO ZZ, CHENG Y. Effect of dexmedetomidine on liver function, cytokine levels, and oxidative stress in patients undergoing hepatolobectomy[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 507-511. (in Chinese)

张宁， 郭振中， 程燕. 右美托咪定对肝叶切除患者肝功能、细胞因子及氧化应激的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 507-511.

(本文编辑：葛 俊)

Effect of dexmedetomidine on liver function, cytokine levels, and oxidative stress in patients undergoing hepatolobectomy

ZHANGNing,GUOZhenzhong,CHENGYan.

(GeneralHospitalofJizhongEnergyFengfengGroupCo.,Ltd.,Handan,Hebei056200,China)

Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on liver function, plasma cytokine levels, and oxidative stress due to ischemia/reperfusion injury in patients undergoing hepatolobectomy. Methods A total of 106 patients who underwent hepatolobectomy in General Hospital of Jizhong Energy Fengfeng Group Co., Ltd. from January 2014 to January 2016 were enrolled and randomly divided into control group and observation group, with 53 patients in each group. The patients in the observation group were given 1 μg/kg/h dexmedetomidine within 10 minutes, followed by continuous intravenous infusion of 0.5 μg/kg/h dexmedetomidine, and those in the control group were given an equal volume of 0.9% sodium chloride. The two groups were compared in terms of liver function parameters, plasma cytokine levels, and oxidative stress due to ischemia/reperfusion injury after anesthesia (T1), before abdominal closure (T2), and at 1, 4, and 8 hours after surgery (T3, T4, and T5, respectively). The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups; thet-test was used for comparison of indices between groups, the sphericity test was used for comparison of indices at different time points, and an analysis of variance was performed for repeated measurement data withP<0.05. Results The two groups had significantly higher alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels at T2, T3, T4, and T5 than at T1 (ALT:F=43.72 and 44.16, bothP<0.001; AST:F=53.87 and 65.44, bothP<0.001), and the observation group had significantly lower levels than the control group at T2, T3, T4, and T5 (ALT:t=20.54, 22.01, 36.68, and 38.15, allP<0.001; AST:t=32.27, 41.08, 52.82, and 71.89, allP<0.001). The two groups had significantly higher levels of tumor necrosis factor α (TNFα) and interleukin-8 (IL-8) at T3, T4, and T5 than at T1 (TNFα:F=54.37 and 24.75, bothP<0.001; IL-8:F=47.24 and 27.39, bothP<0.001), and the observation group had significantly lower levels than the control group at T3, T4, and T5 (TNFα:t=59.39, 86.32, and 83.16, allP<0.001; IL-8:t=74.47, 72.29, and 76.67, allP<0.001). The two groups had a significantly higher level of malondialdehyde at T3, T4, and T5 than at T1 (F=37.65 and 17.44, bothP<0.001), and the observation group had a significantly lower level than the control group at T3, T4, and T5 (t=17.35, 19.11, and 24.12, allP<0.001). The two groups had a significantly lower level of superoxide dismutase at T3, T4, and T5 than at T1 (F=36.54 and 33.65, bothP<0.001), and the observation group had a significantly higher level than the control group at T3, T4, and T5 (t=68.64, 66.35, and 59.48, allP<0.001). Conclusion Dexmedetomidine can effectively inhibit liver injury, reduce the levels of cytokines, and alleviate ischemia/reperfusion injury in patients undergoing hepatectomy.

hepatectomy； reperfusion injury； cytokines； adrenergic alpha-agonists

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.022

2016-09-18；

2016-12-06。

张宁(1981-)，男，主治医师，主要从事临床麻醉方面的研究。

R657.3

A

1001-5256(2017)03-0507-05