细胞因子在糖尿病肾病中的作用研究

庞薇++韩睿

[摘要] 糖尿病肾病的发病机制至今尚未阐明，目前认为肾小球基底膜增厚和系膜区扩张引起的肾小球硬化是该病的主要病理改变。近年来研究发现，糖尿病肾病的发生、发展与一些细胞因子密切相关。本文就转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）在糖尿病肾病中作用的研究成果做一综述，以期为糖尿病肾病的治疗提供一个新的方向。

[关键词] 糖尿病肾病；转化生长因子-β；血管内皮生长因子；结缔组织生长因子；成纤维细胞生长因子-2

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（a）-0064-03

[Abstract] The pathogenesis of diabetic nephropathy is not yet completely clear. It is recognized that glomerular sclerosis caused by the thickening of glomerular basement membrane and the expansion of mesangial area， is the main pathological change at present. In recent years， it is found that some cytokines have closely related to the occurrence and progress of diabetic nephropathy. The purpose of this paper is to review the role of transformation of growth factor-β（TGF-β）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， connective tissue growth factor （CTGF） and fibroblast growth factor 2 （FGF-2） in the development of diabetic nephropathy， in order to explore a new therapeutic direction.

[Key words] Diabetic nephropathy； Transforming growth factor-β； Vascular endothelial growth factor； Connective tissue growth factor； Fibroblast growth factor -2

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）在2型糖尿病患者中发病率为20%～40%，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DN的发病机制错综复杂，包括遗传易感性、长期高血糖、晚期糖基化終末产物和活性氧增加、蛋白激酶C通路和肾素-血管紧张素系统的活性增高等[2]。然而，近年来有大量研究发现，细胞因子在DN进展中发挥重要作用。因为长期的高血糖刺激内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞和间质细胞异常分泌多种细胞因子并且作用于肾脏，引起肾小球结构和功能异常导致肾功能下降[2]。本文主要介绍转化生长因子-β（transformation of growth factor-β，TGF-β）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor 2，FGF-2）在DN发展过程中的作用，旨在为DN的治疗提供新方向。

1 转化生长因子-β在糖尿病肾病中的作用

TGF-β是诱导肾纤维化的重要因子，它通过激活Smads蛋白介导的相关通路促进肾纤维化。Smads蛋白是位于TGF-β受体下游的信号转导蛋白[3]。目前发现的Smads蛋白分三类，第一类Smad蛋白，常见Smad1、Smad2、Smad3、Smad5蛋白，其中，Smad2、Smad3蛋白在肾纤维化过程中发挥作用；第二类常见Smad4蛋白；第三类为抑制型Smad蛋白，常见Smad6和Smad7蛋白，有抑制TGF-β的作用[4]。当TGF-β激活Smad3蛋白时肾脏组织会生成大量ECM的降解，造成肾脏ECM大量堆积[5]。TGF-β还可以激活Smad2蛋白和Smad3蛋白的信号通路使细胞核内CTGF的转录水平升高，当CTGF在组织中的表达增加，会促进肾脏发生细胞上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[6-7]。在糖尿病大鼠中增加抑制Smad7蛋白的表达后发现，大鼠的肾小球基质胶原水平显著增加，同时还减缓了EMT进展[8-9]。实验证明，Smad7蛋白可以抑制Smad3蛋白的磷酸化来抑制TGF-β信号通路转导[10-11]。因此，Smad7蛋白有利于控制肾纤维化的进展。Rathinam等[12]采用ELISA实验检测糖耐量异常组、糖尿病组、糖尿病肾病组中TGF-β水平的变化，发现TGF-β水平在三组中逐渐升高，在糖尿病肾病组中最高。由此得出，TGF-β可以作为DN的一个潜在检测指标。同时，Verhave等[13]发现，TGF-β可以独立预测肾功能下降的速率，并且可作为患者危险分层的指标。Sharma等[14]研究也证明，使用抑制TGF-β启动的小分子物质可以降低肾小球滤过率下降的速度。因此，抑制TGF-β的表达可以作为DN检测和治疗的一个新方向。

2 血管内皮生长因子在糖尿病肾病中的作用

VEGF是一种作用强的血管生成因子，可以引起血管扩张、增加血管的渗透性[15]。VEGF由肾小球足细胞分泌，通过自分泌形式作用于足细胞，促进足细胞增殖、分化和凋亡[16-17]。当血糖升高时，足细胞VEGF的表达水平也会随之升高。此外有研究发现，VEGF的水平会随着尿微量白蛋白水平升高而增加[17]。蛋白尿产生的过程复杂，其中，Nephrin是一种保持裂孔膜完整性的特殊蛋白，当Nephrin丢失可以促进蛋白尿的产生[18]。研究发现，VEGF可以加速Nephrin丢失，产生大量蛋白尿，但加入VEGF受体抑制剂后可以减缓Nephrin丢失的过程[19]。DN在进入大量蛋白尿期后，血清中VEGF水平会随着肾小球滤过率下降而增加，可用于预测糖尿病患者肾功能[20-21]。因此，密切监测糖尿病肾小球VEGF水平可为DN的诊断提供新思路。与此同时，抑制VEGF的表达也可作为减少蛋白尿的一个新策略。

3 結缔组织生长因子在糖尿病肾病中的作用

CTGF主要由肾小球及肾间质的成纤维细胞分泌，具有促进组织纤维化的作用。研究发现，TGF-β诱导CTGF的分泌，CTGF与TGF-β可以产生大量ECM，诱导足细胞发生EMT。高血糖环境下，CTGF还可以诱导肾小球基底膜增厚，促进肾小球硬化[22]。在DN早期的大鼠中，CTGFmRNA及蛋白表达水平显著高于正常对照组，提示在肾病早期CTGF的表达增加[23]。CTGF与特异性受体结合后可促进VEGF的表达[24]。CTGF表达水平与肾纤维化的严重程度具有相关性，可以作为一个有用的分子标志物来反映肾的纤维化程度[25]。实验显示，在糖尿病小鼠中加入一种阻断CTGF的小分子物质可以明显降解ECM聚集，减缓EMT进程，改善肾小球硬化。这种小分子物质可用于临床上治疗DN[26-27]。

4 成纤维细胞生长因子-2在糖尿病肾病中的作用

在DN中的成纤维细胞表达FGF-2增高，表达增多的FGF-2可以刺激纤维母细胞增殖，同时还可以诱导肾小管上皮细胞、肾小球系膜、肾成纤维细胞增殖，促进肾纤维化的发生[28]。有研究显示，FGF-2可调节转录，因此其表达水平通常与mRNA合成数量相关，在高血糖环境下，FGF-2mRNA被激活后蛋白质合成及分泌增加，促进肾脏纤维化[29]。FGF-2可以引起肾小球滤过率下降，但在加入中和FGF-2抗体后该过程减缓[30]。糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）是组成肾小球基底膜的重要成分，在维持肾小球滤过屏障正常通透性中发挥重要作用。在高血糖刺激下，GAGs可以调节FGF-2生成增多，促进肾EMT的发生[30]。实验表明，肾小管间质FGF-2的表达水平与DN的肾脏损害程度具有显著相关性[31-35]。总而言之，对抑制FGF-2表达的研究将有利于DN的治疗。

5 总结和展望

在DN发病机制中，炎症可以激活和聚集成纤维细胞，启动和持续纤维化过程。细胞因子在成纤维细胞激活的过程中扮演重要角色。因为肾脏纤维化是导致终末期肾病的主要原因之一，不仅显著破坏正常的肾脏结构还会使肾功能迅速恶化。所以，防止DN的发展迫在眉睫。在临床上，除了常规治疗之外，通过抑制细胞因子来抑制肾脏纤维化这一通路有望成为DN治疗的一个有效方向。

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（收稿日期：2016-12-17 本文编辑：程 铭）