3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成与表征

王 赛，杨 明，王 佩，黄龙江 *

(1.青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042；2.山东省质量技术审查评价中心，山东 济南 250014)

3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成与表征

王 赛1，杨 明2，王 佩1，黄龙江1*

(1.青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042；2.山东省质量技术审查评价中心，山东 济南 250014)

以β-丙氨酸甲酯盐酸盐和丙烯腈为原料，经氨基的迈克尔加成、Boc(叔丁氧羰基)保护、分子内环合以及脱保护等4步反应制备了3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐，总收率73.7%。对关键的杂原子的迈克尔加成和分子内环合的反应条件进行了优化，得到了迈克尔加成反应较佳的工艺条件：甲醇为溶剂，甲醇钠为碱，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯盐酸盐∶甲醇钠为1.25∶1∶1(物质的量比)，反应温度为50 ℃，反应时间为6 h；环合反应较佳的工艺条件：以甲苯为溶剂，氢化钠为碱，反应温度为80 ℃，反应时间为2 h。目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证。

3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐；迈克尔加成；环合

3-氰基-4-哌啶酮是一种重要的药物合成中间体。以其为初始原料可合成诸如蛋白酶抑制剂3，5-双(4-氨基苄基)哌啶酮类[1]或吡咯并嘧啶胺类化合物[2-3]、抑菌药物1,8-萘啶类化合物[4]、BTK酶抑制剂吡唑酰胺或吡咯酰胺类化合物[5]、酪氨酸酶抑制剂吡唑并吡啶类化合物(该类化合物对其中的IGF-1受体的抑制活性尤为显著[6-7])；另外，在药物化学研究中，其还可作为生物电子等排体替代新喹诺酮类抗菌药吉米沙星结构中的支链[8]。因此,对3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成工艺研究具有重要意义。

Bachman等[9]以双氰乙基胺为原料经环合及水解两步反应合成了3-氰基-4-哌啶酮，收率为50%，不仅收率不高且产品的纯化过程复杂繁琐；随后Richter等[1]采用同样的方法制备了该化合物并进一步衍生获得了蛋白酶抑制剂3，5-双(4-氨基苄基)哌啶酮。近些年，陆续有文献报道N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮的合成[2-7,10]。其中大多采用β-丙氨酸甲酯盐酸盐(化合物Ⅰ)为原料，经与丙烯腈加成反应，氨基的Boc保护后环合制备N-Boc-3-氰基-4-哌啶酮。虽然采用了完全相同的合成方法，但总收率却差别较大，最高能达到80%[10]，而最低只有32%[4]。作者在重复该路线时，发现收率不稳定且反应条件对收率影响较大，尤其是迈克尔加成反应和环合反应条件。为此，作者对该路线的工艺条件进行优化，得到了一条收率高且稳定的制备高纯度3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的工艺路线，如图1所示。

图1 3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成路线

1 实验

1.1 材料、试剂与仪器

薄层层析用硅胶板、柱层析用硅胶(200～300目)，青岛海洋化工厂；如果未经注明，所用试剂均为分析纯，未做进一步纯化。

Bruker NMR 500MHz型核磁共振仪(CDCl3或DMSO为溶剂，TMS为内标)，德国布鲁克公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国Waters公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅲ的合成

将化合物Ⅰ(167 g，1.2 mol)溶于1 000 mL甲醇中，加入甲醇钠(66 g,1.2 mol)，室温下搅拌40 min。然后在室温下缓慢滴加丙烯腈(80 g，1.5 mol)，将反应混合物于50 ℃下搅拌反应6 h，TLC检测原料反应完全后，得到化合物Ⅱ的甲醇溶液。

向化合物Ⅱ的甲醇溶液中加入(Boc)2O(259.2 g，1.2 mol)，在室温下搅拌反应1 h，TLC检测原料反应完全后,减压浓缩回收甲醇。加入800 mL乙酸乙酯，所得悬浮液分别经0.1 mol·L-1稀盐酸和饱和食盐水洗涤。乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，得282.6 g无色油状化合物Ⅲ，两步收率为 92.0%。产品无需纯化可直接用于下一步反应。1HNMR(CDCl3，500 MHz,),δ：1.31(s，9H)，2.40～2.50(m，4H)，3.37～3.40(m，4H)，3.53(s，3H)；MS(ESI+),m/z:257.1 [M+H]+。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

在圆底烧瓶中加入氢化钠(60%，4.8 g，0.12 mol)和30 mL干燥的甲苯，所得悬浮液加热至80 ℃后，滴加60 mL溶解有化合物Ⅲ(27 g,0.1 mol)的甲苯溶液。滴加完毕后，所得黏稠反应混合物在80 ℃下继续搅拌反应2 h，TLC检测原料反应完全后，分别加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水，搅拌均匀后用1 mol·L-1盐酸调节水相的pH值至6，分出有机相，水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得浅黄色固体化合物Ⅳ粗品，所得粗品在石油醚/乙酸乙酯中重结晶得19.7 g白色化合物Ⅳ纯品，收率为88.0%。1HNMR(CDCl3,500 MHz,),δ：1.43(s,9H)，2.30～2.34(m，2H)，3.53～3.56(m,2H)，4.13～4.15(m，2H)，6.80(s，1H)；MS(ESI+)，m/z:225.2 [M+H]+。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

将化合物Ⅳ(22.4 g,0.1 mol)溶于30 mL干燥的1,4-二氧六环中，冰浴冷却下滴加30 mL 6 mol·L-1盐酸的1，4-二氧六环溶液。滴加完毕后，所得溶液在室温下反应3 h，反应过程中析出大量白色固体。TLC检测原料反应完全后，过滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤后真空干燥，得14.6 g白色化合物Ⅴ，纯度(HPLC)>99%，收率为91.0% 。1HNMR(DMSO-d6,500 MHz),δ:2.56(t，J= 6.5 Hz,2H)，3.22(t，J=6.5 Hz,2H)，3.67(s,2H),9.47(brs，2H)，11.50 (brs，1H)；13CNMR (DMSO-d6,500 MHz)，δ:26.0，39.4，40.4，74.8，116.8，166.5；MS(ESI+),m/z:125.1 [M+H]+。

2 结果与讨论

目标产物的合成需要4步反应，在整个反应路线中，影响收率的关键步骤是由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的迈克尔加成反应以及化合物Ⅲ 制备化合物Ⅳ的环合反应。鉴于此，对这两步反应条件进行了优化。

2.1 化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的迈克尔加成反应

在由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的反应过程中，所生成的化合物Ⅱ可进一步与丙烯腈发生迈克尔加成反应生成不必要的副产物。为抑制该副反应，考察了反应条件对该迈克尔加成反应的影响。选择反应温度为50 ℃，考察碱、溶剂等因素对该迈克尔加成反应的影响，结果如表1所示。

表1 不同反应条件对迈克尔加成反应收率的影响/%

Tab.1 Effects of different reaction conditions on the yield of Michael addition reaction/%

由表1可见：(1)以甲醇为溶剂，采用有机碱如三乙胺和吡啶时，产物收率较低；采用无机碱如氢氧化物时，产物收率在80%左右；而采用甲醇钠时，收率达到95.1%，且所得产物无需纯化处理，可直接用于下一步反应；(2)以甲醇钠为碱、甲醇为溶剂时，反应收率较高，可达95.1%；采用四氢呋喃、1，4-二氧六环为溶剂时，产物收率均较低，分别为80.3%、62.8%，主要是由于甲醇钠在这些溶剂中溶解度较差。

反应温度对迈克尔加成反应收率也有一定的影响，通过多次实验发现，50 ℃是该迈克尔加成反应的较佳反应温度，随着反应温度的升高，反应速率加快，但产物收率下降，主要副产物为氨基的双迈克尔加成产物。综合考虑产物收率及后处理操作的简便性，最终选取迈克尔加成反应的条件：以甲醇为溶剂、甲醇钠为碱，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯盐酸盐∶甲醇钠=1.25∶1∶1(物质的量比)，反应温度为50 ℃，反应时间为6 h。产物收率达到95.1%。

2.2 化合物Ⅲ 制备化合物Ⅳ的环合反应(表2)

表2不同反应条件对环合反应收率的影响/%

Tab.2 Effects of different reaction conditions on the yield of cyclization reaction/%

由表2可见，碱对环合反应收率的影响较大，采用甲醇钠为碱时，产物收率偏低，可能是由于甲氧基负离子的较强亲核性导致其易与氰基反应。采用叔丁醇钾和氢化钠为碱时效果相当，考虑到用量和成本等因素，选择氢化钠为碱。采用非质子溶剂苯、甲苯时，环合反应收率明显优于四氢呋喃。从产物收率看，虽然采用苯为溶剂优于甲苯，但考虑到苯的代谢毒性，选择甲苯为反应溶剂。综合考虑产物收率，最终选取环合反应的条件为：以甲苯为溶剂，氢化钠为碱，反应温度为80 ℃，反应时间为2 h。产物收率为88.0%。

2.3 化合物Ⅴ的结构解析

化合物Ⅴ的核磁共振氢谱和碳谱如图2所示。

图2 化合物Ⅴ的核磁共振氢谱和碳谱

化合物Ⅴ中的羰基存在着两种可能的共振异构体(图3)，由于烯醇式异构体中的双键与氰基共轭，所以其应该更为稳定。在溶剂二甲基亚砜中，化合物Ⅴ的酮羰基是以较稳定的烯醇式存在；而在重水中，则以两种异构体的混合物存在。

图3 化合物Ⅴ的两种共振异构体

3 结论

以β-丙氨酸甲酯盐酸盐和丙烯腈为原料，经过4步反应合成了目标产物3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐，总收率为73.7%。对关键的杂原子的迈克尔加成和分子内环合的反应条件进行了优化，得到了迈克尔加成反应较佳的工艺条件：甲醇为溶剂，甲醇钠为碱，丙烯腈∶β-丙氨酸甲酯盐酸盐∶甲醇钠为1.25∶1∶1(物质的量比)，反应温度为50 ℃，反应时间为6 h；环合反应较佳的工艺条件：甲苯为溶剂，氢化钠为碱，反应温度为80 ℃，反应时间为2 h。目标产物的结构经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证。得到了一条原料廉价易得、工艺过程操作简单、产物分离容易且收率稳定的工艺路线。

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Synthesis and Characterization of 4-Oxopiperidine-3-Carbonitrile Hydrochloride

WANG Sai1，YANG Ming2,WANG Pei1,HUANG Long-jiang1*

(1.CollegeofChemicalEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China; 2.ShandongQualityandTechnicalExaminationAssessCenter,Jinan250014，China)

Usingβ-alaninemethylesterhydrochlorideandacrylonitrileasrawmaterials，4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloridewassynthesizedbythereactionofMichaeladdition，Boc(t-butyloxycarboryl)protection，intramolecularcyclizationandde-protectionwiththetotalyieldof73.7%.ThereactionconditionsofkeyheteratomicMichaeladditionandintramolecularcyclizationwereoptimized.TheoptimalconditionsofMichaeladditionwereasfollows:thesolventofmethanol，thealkaliofsodiummethoxide，themolarratioofacrylonitrile∶β-alaninemethylesterhydrochloride∶sodiummethoxide=1.25∶1∶1，reactiontemperature50 ℃，reactiontime6h；theoptimalconditionsofcyclizationwereasfollows:thesolventoftoluene，thealkaliofsodiumhydride，reactiontemperature80 ℃，reactiontime2h.Thestructureofthetargetproductwasconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS.

4-oxopiperidine-3-carbonitrilehydrochloride;Michaeladdition;cyclization

山东省高校科技计划资助项目(J16LC13)

2016-10-09

王赛(1992-)，女，河北唐山人，硕士研究生，研究方向：精细化学品设计与合成，E-mail:1160547330@qq.com;通讯作者：黄龙江，教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.03.007

TQ463

A

1672-5425(2017)03-0027-04

王赛，杨明，王佩，等.3-氰基-4-哌啶酮盐酸盐的合成与表征[J].化学与生物工程，2017，34(3)：27-30.