脑膜癌病临床诊治分析

张环环+何俊瑛+张志清

摘要：目的 探讨脑膜癌病（MC）的临床特点、诊断及治疗方法。方法 回顾性总结32例确诊为MC患者的临床资料，包含年龄，原发灶，临床表现，腰穿结果，影像学等。结果 32例MC患者中肺癌为原发灶的有19例，比例最高。脑膜癌病的临床表现无特异性，最常见的症状可表现为头痛头胀、恶心呕吐等。32例患者中首次脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞有25例，阳性率为78.13%（25/32）。多次检测可提高阳性率。MC通常脑实质无病灶，故无占位效应，核磁强化检查有助于诊断，尤其是脑脊液细胞学阴性时。结论 临床上对于不明原因的头痛、恶心呕吐等颅高压症状患者，尤其既往有肿瘤病史，要考虑MC可能，完善核磁强化检查，完善腰穿脑脊液检查，目前脑脊液细胞学MGG染色是诊断MC的主要方法，增强核磁检查对MC的诊断起到帮助。

关键词：脑膜癌病；脑脊液；细胞学；诊断；临床特点

Abstract：Objective To investigate the meningeal carcinomatosis（MC）of the clinical features，diagnosis and treatment.Methods Retrospectively summarized the clinical data of 32 cases diagnosed as MC patients，including age，primary tumor，clinical manifestations，imaging lumbar puncture results.Results 32 cases of lung cancer in patients with MC as the primary tumor in 19 cases，the proportion of the highest.The clinical manifestations of meningeal cancer are not specific，the most common symptoms can be expressed as headache，swelling，nausea and vomiting.In 32 patients，25 cases of tumor cells were found in the first CSF cytology test，the positive rate was 78.13%（25/32）.Multiple tests could increase the positive rate.MC usually no brain parenchymal lesions， so there is no space occupying effect，strengthen the MRI examination is helpful to the diagnosis of cerebrospinal fluid cytology especially negative.Conclusion For unexplained headaches，nausea and vomiting and other symptoms in patients with intracranial hypertension，especially tumor history，to consider the MC may improve magnetic，strengthen inspection，improve the cerebrospinal fluid check，at present， cerebrospinal fluid cytology MGG staining is the main method of diagnosis of MC，enhanced nuclear magnetic examination to help the diagnosis of MC.

Key words：Meningeal carcinomatosis；Cerebrospinal fluid；Cytology；Diagnosis；Clinical features

腦膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）又称癌性脑膜炎，为恶性肿瘤转移或弥漫性浸润脑膜、脊髓蛛网膜下腔，而脑、脊髓内并无病灶发现[1]。在实体肿瘤患者中发生率约为5%[2]，但是尸检发现可达到20%。其临床表现多样且不特异，神经系统表现可分为：大脑半球、颅神经、脊髓及脊神经根病变表现[3]。可表现为头痛、精神异常、视力、听力减退等，临床医生容易误诊，如误诊为脑血管病、结核性脑膜炎、蛛网膜下腔出血等。现收集2009年5月～2011年12月在我院诊断MC患者的临床资料，进行回顾分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 32例MC患者中，男18例，女14例。年龄29～73岁，平均年龄（56.85±9.96）岁。原发病灶肺癌19例，其中周围型肺癌16例，中央型肺癌3例，胃癌6例，黑色素细胞瘤1例，来源未明6例。1例患者诊断MC后行CT找到原发灶肺癌，进一步行针吸活检病理为粘液腺癌。10例既往有明确肿瘤病史，其中肺癌4例，3例行手术切除，病理分别为细支气管肺泡癌，肺腺癌，大细胞神经内分泌癌，1例行针吸活检病理为肺腺癌，除细支气管肺泡癌因身体条件差未化疗，其余3例均行化疗。胃癌6例，5例胃癌患者曾行手术切除及术后化疗。其中1例病理为印戒细胞癌。其他4例病理不详。10例既往肿瘤病史患者，从诊断原发肿瘤到诊断MC时间中位数为12个月（1～24个月）。32例患者在诊断MC前神经系统症状持续时间中位数为23 d（3 d～3年）。3例MC患者合并脑转移。1例曾接受全脑放疗。其中1例合并脊髓转移。

1.2临床表现 以神经系统症状为首发表现的MC有22例，继而找到原发灶。临床症状表现为：①大脑半球症状：头痛23例，呕吐19例，精神改变（如反应迟钝、淡漠、胡言乱语等）6例，意识障碍10例，发作性抽搐（均为大发作）4例；②颅神经症状：视力减退4例，视物成双4例，听力减退4例，发音不清/吞咽困难3例，面部感觉异常1例；③脊神经症状：步态不稳4例，后颈疼3例，神经根痛3例。

1.3影像学 32例患者均行头CT检查，脑沟高密度影2例（怀疑蛛网膜下腔出血），幕上脑室扩张脑积水2例，脑沟显示欠清1例，脑实质内异常信号1例，其余未见明显异常。26例患者行MR检查，幕上脑室扩张脑积水2例，脑膜脑沟异常信号6例，腔梗或缺血灶8例，脑实质异常信号3例，MRV提示静脉窦血栓形成2例，1例患者查胸髓核磁提示胸髓异常信号（见图1）。余未见明显异常。9例患者行核磁强化检查，5例可见脑膜强化（见图2）。

1.4脑脊液检查 32例MC患者均行腰穿检查，压力增高28例，平均值为（340.78±113.69）mm H2O，脑脊液蛋白增高有22例，平均值为（1.24 ±1.60）g/L，葡萄糖降低17例，平均值（2.47±1.57）mmol/L。

1.5 MGG染色 32例MC患者均行腰穿脑脊液细胞学MGG染色找到肿瘤细胞，诊断明确，其中25例首次即发现肿瘤细胞，此方法首次检测的阳性率为78.13%。其余7例首次虽然未见肿瘤细胞，但细胞学呈激活单核细胞增多表现，这7例经多次送检染色后发现肿瘤细胞。

1.6治疗及预后 32例MC患者中进行鞘注的有1例，鞘注药物为甲氨喋呤10 mg，2 次/w，持续2 w，后期因家属放弃未坚持治疗，此患者生存期为5个月。随访患者到死亡的共6例，最短生存期的为1个月，最长为6个月，其余失去联系。

2 讨论

近年来因肿瘤的高发及生存期的延长，MC的确诊病例越来越多。不同肿瘤类型患者发生MC的机会不一，肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素细胞瘤患者发生MC几率高，其中小细胞肺癌及黑色素细胞瘤发生脑膜转移比例最高[3]。1%～7%原发灶不明的患者可能发生脑膜转移。日本因胃癌高发，故在日本胃癌脑膜转移占首位，而西方肺癌占第一位。近年来我国肺癌发病率呈不断增长，在我国肺癌占首位。本研究32例MC患者肺癌19例，原发灶肺癌占首位，与报道相符。其中周围型肺癌16例，提示腺癌可能性大。这可能是由于对比白人，小细胞肺癌在中国人中发病率偏低。MC作为恶性肿瘤的一种特殊形式，其临床表现多种多样，许多患者在未发现原发灶时已有脑膜转移，因头痛、呕吐、抽搐等就诊，给诊断带来了困难，32例MC患者就诊于我院急诊或门诊时首诊大夫考虑MC的仅5例。

2.1临床特征 脑膜癌病好发于中老年，起病隐袭，MC的临床表现多种多样，无特异性，可分为大脑半球、颅神经、脊髓及脊神經根症状。具体表现为：①大脑半球症状头痛、恶心呕吐、脑膜刺激征等颅高压症状为常见表现，继而可有精神症状，意识障碍，考虑皮质功能因颅高压抑制所致，部分有癫痫发作，考虑颅高压或脑膜转移病灶刺激皮层所致。②颅神经症状：任何颅神经均可受累。最常受累的五对颅神经按顺序为Ⅱ、Ⅵ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ[4]。表现为视力减退、复视、眼肌麻痹、耳聋等。本文中MC患者出现的颅神经症状也主要为上述几对颅神经，与报道相符。③脊神经根症状：颈痛、腰骶痛等。这些症状和体征的出现与瘤细胞使脑脊液循环受阻致颅内压增高、颅神经、脊神经根受到肿瘤细胞侵犯或神经元代谢被干扰，以及瘤细胞破坏血管致血液循环障碍有关[4]。一个患者可同时或先后出现几个症状。本报道22例MC患者首先出现神经系统表现，然后诊断MC及寻找原发灶。如此高比例考虑与目前患者体检意识差，不注重肿瘤筛查有关。

32例MC患者中合并脑转移的有3例。其中1例在诊断MC前诊断肺癌脑转移并予放疗治疗。MC与肿瘤脑转移在症状与体征上没有区别。所以当肿瘤患者出现头痛、意识障碍等症状时不仅要怀疑脑转移，还要考虑有无MC，因两者治疗上有区别，早期腰穿脑脊液细胞学确诊MC很重要。MC在确诊前也易误诊为静脉窦血栓形成，均可表现为颅高压、癫痫等。静脉窦血栓形成的确诊需要行MRV或DSA，对于MC目前确诊主要依靠脑脊液中发现肿瘤细胞。32例MC患者有5例曾行MRV检查，2例MC患者合并静脉窦血栓形成，其机制复杂，考虑与肿瘤细胞产生生物活性物质破坏凝血系统平衡等有关[5]。本报道中1例MC患者合并脊髓转移，患者因腰痛查胸髓核磁提示胸10～12水平脊髓异常信号。强化核磁可见明显均匀强化。考虑为肿瘤细胞透过脊膜浸润脊髓所致。

2.2影像学表现 MC在没有合并脑实质转移时，通常表现为无明显占位效应。故头CT或核磁平扫无特异性，增强核磁，尤其是Gd-DTPA增强MRI检查，可很好的显示脑膜异常， 当脑脊液细胞学未发现肿瘤细胞时，增强核磁对诊断MC有重要作用。Pan X[6]等提出增强核磁有利于MC早期诊断。国外报告[7]经病理证实的脑膜癌病中，2/3的患者头部MRI增强有脑膜强化表现。按脑膜强化形态分为线样增厚型、结节型和混合型。李军东等[8]报道21例MC患者增强核磁扫描后有3种形态表现，9例呈线样增厚型，5例呈结节型，7例呈混合型。本组32例患者均行头CT检查，脑沟高密度2例，易被误诊为蛛网膜下腔出血，鉴别需要行腰穿或进一步查头核磁平扫及强化。26例患者行MR检查，脑膜脑沟异常信号6例。临床上遇到核磁平扫有这样表现的，应怀疑MC可能。幕上脑室扩张脑积水2例，这也是MC在核磁的间接表现。9例患者行核磁强化检查，5例可见强化。可见增强核磁检查对MC的诊断起到帮助。

2.3脑脊液检查 脑脊液细胞学检查中发现癌细胞是诊断脑膜癌病的金标准，文献报道脑脊液细胞学MGG染色诊断MC的敏感性为75%～90%，特异性为100%[9]。早期多次脑脊液细胞学检查可提高阳性率。另外，脑脊液中激活的单核细胞计数增加也是中枢神经系统肿瘤的脑脊液细胞学特征。张琴琴等[10]报道94例MC患者首次脑脊液发现肿瘤细胞患者85例（90.4%），5例患者第2次发现肿瘤细胞，3例第3次发现肿瘤，1例始终未发现。本组32例MC患者中25例首次细胞学检查即发现肿瘤细胞，首次阳性率为78.13%。其中14例患者细胞学可见激活单核细胞，激活单核细胞比例最高可达90%。7例的患者经多次检测发现肿瘤细胞，最多者第4次才发现肿瘤细胞，确诊前细胞学也表现为激活单核细胞增多，提示我们MC早期激活单核细胞增多为肿瘤细胞刺激现象，应重视，多次送检可提高肿瘤检出率。脑脊液细胞学也存在一些局限性，当肿瘤细胞异型性小时会与间皮细胞难以鉴别，何俊瑛等[11]提出脑脊液细胞学检查结合免疫细胞化学染色能弥补常规染色细胞性质鉴定的困难，对疑似肿瘤细胞做出了鉴别，同时为寻找原发灶提供了一定的依据。

2.4治疗 目前，对于脑膜癌治疗的报道很少，尚无有效疗法。通过治疗很少可改善受损的神经功能，但是可延缓一些患者的病情恶化，有报道在选定的患者中经化疗可将中位生存期由4～6 w延长至4～6个月。目前MC主要的治疗方法有鞘内化疗、放射治疗、分子靶向治疗、外科治疗等。目前用于鞘内注射的药物有：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、缓释阿糖胞苷、塞替哌。LM常在CNS内形成广泛播散，而全脑、全脊髓放疗容易引起严重的骨髓抑制，导致高病死率，所以不能用来治疗整个蛛网膜下腔的肿瘤。现阶段MC放疗一般选择全脑放疗（wholebrainradiotherapy，WBRT）和（或）脊髓病灶局部放疗，主要适用于缓解神经根痛等症状、消除大体积病灶、改善CSF循环障碍。近年来分子靶向药物发展迅速，据报道埃罗替尼可以提高非小细胞肺癌脑膜转移患者的预后[12]，与吉非替尼相比，埃罗替尼可能有脑脊液浓度更高和更好地控制脑膜播散优势[13]。当MC出现颅患者高压、脑积水等，可考虑行侧脑室腹腔分流术。MC患者在选择治疗方案上目前无统一标准，因每个MC患者肿瘤类型、全身肿瘤控制情况、神经系统累及情况等均千差万别。对于我们研究的30例MC患者治疗的仅1例，其余均自动放弃治疗。考虑很多患者就诊时较晚，病情重，一般状态差，且无有效疗法，故家属自动放弃治疗。

临床上遇到患者不明原因的颅高压、精神障碍等，症状进行性加重，应考虑脑膜癌病的可能。脑脊液细胞学MGG染色是目前诊断MC的主要方法，且简单与快速。核磁强化对MC的诊断有重要作用，尤其是细胞学阴性时。通过以上方法达到早期诊断，早期治疗，减少误诊率，提高生存期。

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编辑/王朵梅