鲁比前列酮合成工艺研究

裴 颖

（上海贝美医药科技有限公司，上海 201611）

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鲁比前列酮合成工艺研究

裴 颖

（上海贝美医药科技有限公司，上海 201611）

鲁比前列酮作为迄今为止在瑞士唯一获准长期治疗慢性特发性便秘的一个处方药，具有发挥效能比较迅速，疗效明显的优点。而且做为前列腺素类药物，鲁比前列酮的合成不但可以指导其它该类药物的合成工艺，还有利于开发前列腺素的新型药物。本文在参考大量有关文献的基础上，选取六条有代表性的合成路线进行分析，列举了每条路线的主要步骤及优缺点，为鲁比前列酮进行进一步合成工艺优化提供依据。

鲁比前列酮；抗便秘药物；合成工艺

鲁比前列酮（英文名：lubiprostone）在美国市场上市，是第一个美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的化学类便秘治疗药物。迄今为止它也是唯一获准在瑞士治疗长期慢性特发性便秘的一种处方药[1]。与其他缓泻剂相比，其不仅具有很好的便秘治疗效果，而且长期应用耐药性发生率低，同时还具有剂量小的优点。

鲁比前列酮（见图1）属于前列腺素类的药物。前列腺素是一类重要的内源性天然产物，其具有多重生物活性。其对人体的毒性小，服用微量就能够发挥出各种生理作用[2]。因此，其在药学、医学、化学及生物学方面都引发广泛关注。鲁比前列酮结构主要为具有五元脂肪环、带有两个侧链的20个碳的酸。其中五元环上含有多个手性碳原子和两个侧链，这些手性碳原子分别控制各个手性中心的构型，致使立体选择性合成难度较大。

图1 鲁比前列酮化学结构式

本文参考大量文献，简单介绍几种典型的合成工艺路线，希望对于研究和改进鲁比前列酮及前列腺素的合成工艺有所帮助。

1 路线一（见图2）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化苄，NaH，THF；（3）四丁基氟化铵，THF；（4）草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二异丁基氢化铝，二氯甲烷；（7）叔丁醇钾，THF；（8）Dess-Martin氧化剂，二氯甲烷；（9）10%钯碳，H2，二氯甲烷。

总收率21.3%。收率高，步骤也不长，属于较优路线。就是昂贵的ω链过早引入，在后面的合成步骤中损失过大。

2 路线二（见图3）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化苄，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇钾，THF；（5）二异丙胺，二氯甲烷，溴化苄；（6）THF，四丁基氟化铵；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnCl2，NaOH，THF；（9）乙酸乙酯，10%钯碳，H2。

合成步骤不长，但总收率只有16.7%，略偏低。

3 路线三（见图4）

（1）三异丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化苄，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇钾，THF；（5）二异丙胺，乙腈，溴化苄；（6）二氯甲烷，二氢吡喃，对甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化铵；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（9）一水合氢氧化锂，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，对甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化剂；（12）乙酸乙酯，10%钯碳，H2。

比路线二多了两步反应，一是上THP（四氢吡喃）保护基，另一步就是脱THP保护。其原意应该是防止环上裸露羟基被氧化成羰基，以免在后面缩合下侧链的Wittig反应中产生新的杂质。但实际情况是其在缩合下侧链的Wittig反应中收率非常低。

4 路线四[3-4]（见图5）

（1）甲苯，对甲氧基苯甲醛二甲缩醛，对甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，双（三甲硅基）氨基钠；（4）丙酮，碳酸钾，溴化苄；（5）二异丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫络合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）异丙醇，5%钯碳，H2。

总收率（以Corey二醇为起始原料计算）21%。以Corey二醇[5]为起始原料的路线只有7步，且接下ω链在倒数第二步，避免了昂贵的ω链在多步合成过程中的浪费，成本得到最大优化。

该文献的最大特点是Corey二醇一步法上保护基，并在DIBAL-H还原中能选择性脱掉伯醇的缩醛保护。

[1] 马培奇.瑞士批准鲁比前列酮长期治疗慢性特发性便秘[J].上海医药.2010,31(1):15.

[2] 侯英伟,孙宏斌.前列腺素类化合物化学全合成研究现状[J].药学进展.2009,33(9):408-414.

[3] 梅三林,刘 勇,潘 新,夏有友,王朝东.鲁比前列酮或其中间体的制备方法:CN103058907B[P].2016-4-24.

[4] 张 健,俞蒋辉,王润卿,钱智理.一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法:CN105985309A[P].2016-10-5.

[5] Henschke Julius P,Liu Yuanlian,Xia Lizhen,Chen Yungfa.Processes for preparation of Lubiprostone: JP2015/120693 A [P].2015-7-2.

图 2合成路线一

图 3合成路线二

图4 合成路线三

图5 合成路线四

本文编辑：赵小龙

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ISSN.2095-8242.2017.020.3936.02