非霍奇金淋巴瘤化疗后凝血功能变化临床分析

梁彩霞+张友山+李先梅+周艳华+黄艳+谈捷

[摘 要] 目的：分析非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkins lymphoma，NHL）化疗后凝血功能变化的临床意义，探讨NHL患者化疗后凝血功能监测的临床价值。方法：79例NHL患者作为NHL组，配对法选择79名健康体检者作为NC组，比较2组化疗前凝血功能，比较NHL组化疗前后凝血功能變化，分析病理分期、分级等因素对患者凝血功能的影响，以及凝血功能异常与NHL患者复发的关系。结果：NHL组化疗前APTT、FIB高于NC组，差异有统计学意义（P<0.05）。NHL组化疗6周期后FIB较化疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），患者化疗期间APTT、PT均未见明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。侵袭性淋巴瘤患者APTT高于惰性淋巴瘤；Ⅲ～Ⅳ期NHL患者、乳酸脱氢酶升高者，其FIB高于Ⅰ～Ⅱ期、乳酸脱氢酶正常者，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗无效、复发者，其化疗6周期后APTT、FIB高于治疗有效、未复发者，差异有统计学意义（P<0.05）；复发患者化疗周期后APTT、FIB异常率均高于未复发患者，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：NHL化疗前处于明显凝血功能异常状态并以APTT、FIB异常为主要表现，化疗期间FIB的降低预示着病情好转，且凝血指标的变化与患者病理分型、临床分期、乳酸脱氢酶水平、治疗效果及复发情况均具有一定关联。

[关键词] 非霍奇金淋巴瘤；化疗；凝血功能异常

中图分类号：R733.4 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）03-069-03

DOI：10.11876/mimt201703029

非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkins lymphoma，NHL）是一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，其发病原因与免疫功能异常、病毒感染、化学物质、射线均有关联[1]。研究发现，NHL患者处于凝血功能异常状态 [2]。化疗是NHL的主要治疗手段，了解化疗前后NHL患者凝血功能变化，对了解NHL的发病机制及病情变化均有参考价值，但目前临床关于NHL患者化疗前后凝血功能变化的研究较为缺乏[3]。我们对NHL患者治疗前后的凝血功能变化进行了对照分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

征得我院医学伦理委员会批准，将2012年7月—2015年7月经病理组织学确诊[4]的79例NHL患者作为NHL组，排除合并第二肿瘤、肝脏疾病等其他影响凝血功能疾病者。NHL组患者均接受标准CHOP方案化疗[5]，3周为1周期，所有患者均接受6周期及以上化疗。采用配对法选取同期79名健康体检者（NC组）。受试者均被告知此次研究内容且签署知情同意书。

1.2 凝血功能检测

抽取NHL组化疗前、化疗1周期后、化疗3周期后、化疗6周期后及NC组入组时清晨空腹静脉血3 mL，离心留取血浆，于2 h内使用STAGO-STA Compact全自动血凝仪（法国Stago公司），对其活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）进行检测，试剂盒均购自法国Stago公司。正常参考值[6]：APTT：15.0 s～34.0 s；PT：10.0 s～14.0 s；FIB：2～4 g/L。

1.3 指标分析

NHL分期参照Ann Arbor Castwald标准[7]；病理分型包括侵袭性及惰性；NHL危险度分级根据淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分[8]：IPI≤1分为低危，2分为中危，3分为高中危，IPI≥4分为高危；复发评价标准参照相关文献[9]。

化疗疗效判定参照美国国立癌症综合网（NCCN）指南淋巴瘤疗效评价标准[10]。采用SPSS18.0软件，比较NHL组化疗前与NC组凝血功能及NHL组化疗前后凝血功能变化，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。分析病理分期、分级等因素对患者凝血功能的影响，以及凝血功能异常与NHL患者复发的关系。

2 结果

2.1 凝血功能变化

NHL组化疗前APTT、FIB高于NC组，差异有统计学意义（P<0.05），2组PT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

化疗3周后，21例患者复发，未纳入化疗6周期后凝血功能比较 ，剩余患者化疗6周期后FIB较化疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），患者化疗期间APTT、PT均未见明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 不同临床特征NHL患者凝血功能比较

侵袭性淋巴瘤患者APTT高于惰性淋巴瘤；Ⅲ～Ⅳ期NHL患者、乳酸脱氢酶升高者，其FIB高于Ⅰ～Ⅱ期、乳酸脱氢酶正常者；见表2。

2.3 化疗后凝血功能异常与临床疗效、复发的关系

表3中治疗无效、复发者，其化疗6周期后APTT、FIB高于治疗有效、未复发者，差异有统计学意义（P<0.05）；复发患者化疗后APTT、FIB异常率均为100%，高于未复发患者75.86%的APTT异常率及86.21%的FIB异常率，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

多数NHL患者处于凝血纤溶系统异常状态，这一状态往往伴随着血液高凝、血栓形成甚至弥散性血管内凝血（DIC）的发生[11]。凝血功能的异常还可造成正常血管壁结构损害、血小板生成增加但质量下降、血栓形成，并与患者病情、治疗反应及晚期预后具有密切关联[12]。

此次研究对照分析结果显示，NHL患者化疗前凝血功能处于明显异常状态，并以APTT、FIB升高为主要表现，其机制可能由于癌肿压迫所致血流粘滞度改变，进而造成静脉血液瘀滞、局部微癌栓形成，这一变化可大量消耗凝血因子，在导致APTT延长的同时，促进肿瘤细胞粘附与浸润生长；在肿瘤特异性抗原的直接刺激或细胞因子的间接刺激下，内皮细胞可释放促凝物质、活化凝血酶原，上调纤维蛋白水平[13-14]。作为凝血酶和纤溶酶的底物，FIB不仅可作为凝血因子直接参与凝血过程，还具有介导血小板聚集反应作用，在促进肿瘤血行转移、诱导血栓性疾病发生等环节亦扮演了重要角色[15]。NHL细胞的迅速生长往往伴随着局部缺氧、营养消耗状态的加剧，并造成促凝活性物质、乳酸脱氢酶大量释放，而乳酸脱氢酶可进一步激活凝血系统，加剧病情进展[16]。因此，本研究乳酸脱氢酶升高者，其FIB高于乳酸脱氢酶正常患者。

观察凝血功能变化可以发现，患者化疗6周期后FIB明显降低，考虑与化疗药物杀伤肿瘤细胞作用使得凝血系统激活受控有关。然而，Kawano等[17]指出，化疗后细胞内组织因子等促凝物质大量释放入血，可能激活凝血系统、抑制纤溶系统，导致患者血栓形成风险升高。这一机制可能是治疗无效、复发患者APTT、FIB较高的主要原因。与此同时，不同临床分期患者化疗前FIB比较，差异存在统计学意义，说明FIB可能参与了NHL的生物学进程[18]，故应定期监测NHL患者血浆FIB。

综上所述，NHL患者化疗前处于明显凝血功能异常状态，其化疗后凝血指标有所改善，但仍有部分患者处于凝血功能异常状态，这一状态预示着患者疗效受限、预后不良且复发风险较高。

参 考 文 献

[1] Chi S G， Ikezoe T. Disseminated intravascular coagulation in non-Hodgkin lymphoma[J]. Int J Hematol， 2015， 102（4）： 413-419.

[2] 于倩倩. 非霍奇金淋巴瘤化疗过程中凝血指标变化的临床分析[D].银川：宁夏医科大学， 2015.

[3] Yang F F， Gao R， Miao Y， et al. Primary tracheobronchial non-Hodgkin lymphoma causing life-threatening airway obstruction： a case report[J]. J Thorac Dis， 2015， 7（12）： E667.

[4] Mohren M， Jentsch-Ullrich K， Koenigsmann M， et al. High coagulation factor VIII and von Willebrand factor in patients with lymphoma and leukemia[J]. Int J Hematol， 2016， 103（2）： 189-195.

[5] 羅莹. 原发性消化系统非霍奇金淋巴瘤17例临床特点分析[D].贵阳：贵阳医学院， 2015.

[6] Lacasce A S， Vandergrift J L， Rodriguez M A， et al. Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma： an analysis from the NCCN NHL Database[J]. Blood， 2012， 119（9）： 2093-2099.

[7] Tsutsumi Y， Shimono J， Ohhigashi H， et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors[J]. Int J Lab Hematol， 2015， 37（2）： 225-230.

[8] Iversen P O， Negaard H， ?stenstad B， et al. Evidence for long-term hypercoagulopathy， but normalization of markers of extracellular matrix turnover， in patients with non-Hodgkin lymphoma[J]. Leuk Lymphoma， 2015， 56（8）： 2479-2481.

[9] 于倩倩， 李红玲. 非霍奇金淋巴瘤患者化疗前后凝血指标的变化[J]. 宁夏医科大学学报， 2015， 37（2）： 150-153.

[10] Usnarska-Zubkiewicz L， Podolak-Dawidziak M， Zaleska-Dorobisz U， et al. Altered Endothelial Cells Properties and Platelets Activity in Treatment Na?Ve Patients with Multiple Myeloma （MM） and Non-Hodgkin Lymphoma （nHL）： Association with Thromboembolic Complications[J]. Blood， 2016， 128（22）： 5649-5649.

[11] 雷耶. 非霍奇金淋巴瘤[M]. 北京：人民卫生出版社， 2010.

[12] Cheson B D. CLL and NHL： the end of chemotherapy？[J]. Blood， 2014， 123（22）： 3368-3370.

[13] 李春媛. 凝血因子Ⅷ与静脉血栓栓塞症相关性研究[D].大连：大连医科大学， 2009.

[14] Bhat R， Ribes ?， Mas N， et al. Thrombin-responsive gated silica mesoporous nanoparticles as coagulation regulators[J]. Langmuir， 2016， 32（5）： 1195-1200.

[15] Yang N， Zhang D L， Hao J Y. Coagulopathy and the prognostic potential of D-dimer in hyperlipidemia-induced acute pancreatitis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int， 2015， 14（6）： 633-641.

[16] 王宏胜， 翟晓文， 陆凤娟， 等. 培门冬酶一线治疗儿童淋巴系统肿瘤的临床研究[J]. 中国癌症杂志， 2014， 24（5）： 374-380.

[17] Kawano N， Tasaki A， Kuriyama T， et al. Effects of recombinant human soluble thrombomodulin treatment for disseminated intravascular coagulation at a single institution-an analysis of 62 cases caused by infectious diseases and 30 cases caused by hematological diseases[J]. Intern Med， 2014， 53（3）： 205-213.

[18] Gui W， Su L， He J， et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children and adolescents with non?Hodgkin lymphoma[J]. Oncol Lett， 2015， 10（3）： 1826-1830.