贝伐单抗联合化疗治疗转移性结肠癌患者血清VEGF变化及其与疗效关系

李丹+汪军+闫飞虎+王伟

[摘 要] 目的：分析貝伐单抗联合化疗治疗转移性结肠癌患者疗效，观察血清血管内皮生长因子（VEGF）变化及其与疗效关系。方法：根据221例结肠癌患者意愿单纯化疗的105例为对照组，联合贝伐单抗化疗的116例为观察组，并按照观察组患者近期疗效将其分为有效组、无效组，比较各组患者临床疗效、不良反应发生情况及治疗前后血清VEGF变化。结果：患者不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少为主，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。观察组客观有效率为46.55%，高于对照组的22.86%，差异有统计学意义（P<0.05）。有效组、无效组、对照组治疗后血清VEGF水平均较治疗前下降，有效组治疗后VEGF下降率为（27.24±6.09）%，其VEGF下降率高于无效组，无效组VEGF下降率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：贝伐单抗联合化疗能够在保证安全性的基础上提高结肠癌治疗近期客观有效率，血清VEGF水平下降越明显，患者预后质量更佳，可根据VEGF变化早期评估调整方案。

[关键词] 贝伐单抗；化疗；结肠癌；血管内皮生长因子；疗效

中图分类号：R735.3 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）03-072-03

DOI：10.11876/mimt201703030

[Abstract] Objective： This study was conducted to investigate the efficacy of the combination of bevacizumab and chemotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer and to observe the changes of serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and its relationship with the efficacy. Methods： On the basis of the patients will， among the 221 patients ， 105 patients treated with chemotherapy alone were selected as the control group and 116 treated with the combination of bevacizumab and chemotherapy were selected as the observation group. The patients of the observation group were divided into effective group and non-effective group according to the treatment effect， and the clinical efficacy， adverse reactions and changes of VEGF levels in serum were compared among all the groups. Results： All the patients mainly manifested with nausea and vomiting of gradeⅠ-Ⅱ， neutropenia， anemia and thrombocytopenia， the incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. The effective rate of the observation group was 46.55%， which was higher than 22.86% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The rate of VEGF decreased in the effective group， non-effective group and control group as compared before treatment， the decrease rate of VEGF was （27.24±6.09） % in the effective group and was higher than that of the ineffective group； the decrease rate of VEGF in the effective group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusions： The combination of bevacizumab and chemotherapy can improve the objective and effective rate of colorectal cancer treatment on the basis of safety. The more obvious the decrease of serum VEGF level， the better prognosis of patients. The early plan should be evaluated and adjusted according to the changes of VEGF.

[Key words] bevacizumab； chemotherapy； colon cancer； vascular endothelial growth factor； efficacy

结肠癌是常见消化道恶性肿瘤之一，且约有50%～60%患者会发生全身转移 [1]。目前临床治疗转移性结肠癌的标准方案包括氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂的FOLFOX方案或联合伊立替康的FOLFIRI方案[2]。贝伐单抗主要通过结合血管内皮生长因子（VEGF），阻断肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用，但文献报道仍有部分患者无法在贝伐单抗联合化疗治疗中获益[3]。本研究就贝伐单抗联合化疗治疗结肠癌患者血清VEGF变化及其与疗效的关系进行分析，为疗效预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

221例病例来自2013年3月—2016年3月经病理组织学及细胞学检查确诊结肠癌[4] 化疗方案均为FOLFIRI患者，随访时间均大于3个月。结合患者意愿将单纯化疗105例作为对照组，联合贝伐单抗的116例为观察组。两组患者年龄、性别、转移部位、分化程度、组织学分型等基线临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

标准FOLFIRI方案化疗参照文献[5]。观察组加用贝伐单抗注射液（商品名安维汀，瑞士罗氏制药有限公司，注册证号S20120068，规格100 mg： 4 mL）静脉滴注，剂量为5 mg/kg，d1。两组患者治疗均持续3个周期，化疗前后处置方法同文献[6]。

不良反应参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性与亚急性毒性反应判断标准级别越高则不良反应越严重[7]。于患者治疗3个周期后，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）[8]，结合CT或MRI等影像学技术评价临床疗效。客观有效率=

完全缓解率+部分缓解率。按照观察组患者近期疗效将其分为有效组（客观有效）、无效组（未达客观有效）。抽取患者治疗前后晨起空腹静脉血使用双夹心酶联免疫吸附法测定其血清VEGF水平[9]，试剂盒购自美国R&D公司，操作方法严格按照使用说明书。

所有数据处理后以SPSS18.0进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效和不良反应

患者不良反应均以Ⅰ～Ⅱ级恶心呕吐、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少为主，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。对照组部分缓解24例、稳定41例、进展40例，观察组完全缓解4例、部分缓解50例、稳定46例、进展15例，客观有效率为46.55%，高于对照组的22.86%，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 血清VEGF变化

有效组、无效组、对照组治疗后血清VEGF水平均较治疗前下降，有效组治疗后VEGF下降率为（27.24±6.09）%，其VEGF下降率高于無效组，无效组VEGF下降率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

作为一种抗VEGF单克隆抗体，贝伐单抗具有抑制肿瘤新生血管生成、退化现有血管、促使肿瘤异常血管正常化作用，且可改善化疗药物运输并提高化疗疗效[10-11]，已应用于结肠癌的靶向治疗中[12]。Cheng等[13]认为贝伐单抗联合化疗临床疗效确切亦具有良好的安全性。

在本次研究中，观察组116例患者中，仍有61例近期疗效判定为稳定或进展，说明该类患者贝伐单抗的反应性有限，而贝伐单抗的价格较高，故若能早期筛选无治疗价值人群并及时调整治疗策略，有望在节省治疗成本的前提下进一步提高患者预后质量[14]。既往研究发现，VEGF在多种恶性肿瘤的血行转移和淋巴转移中扮演了重要角色，也是反映结肠癌生物性行为的重要参数[15-16]。因此，本研究将VEGF作为检测指标，就有效组、无效组、对照组患者治疗前后血清VEGF水平变化进行了比较，结果表明，虽然各组患者治疗后血清VEGF水平均有所下降，但各组患者血清VEGF下降水平存在差异，且随着VEGF下降率的上升，其临床疗效逐渐提高，其机制可能为：肿瘤血管的异常表现以血管壁渗透压、渗透性增加并伴扩张、扭曲及血流双向流动为主，VEGF的下降对于促进肿瘤组织血液循环恢复正常、保证化疗药物的输送具有重要意义[17]。而Tabernero等[18]发现，接受贝伐单抗治疗且疗效不佳的结肠癌患者，其血清VEGF水平往往在早期治疗后有所降低并在一段时间内重新升高，说明该类患者可能产生贝伐单抗耐药，故临床获益有限。

概括而言，VEGF下降率与患者近期疗效具有一定关联，据此评估其临床获益有望为疗效预测与治疗方案调整提供参考。

参 考 文 献

[1] Bhattacharya R， Ye X C， Wang R， et al. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells[J]. Cancer Res， 2016， 76（10）： 3014-3024.

[2] 张子杰. 结肠癌组织VEGF表达与树突状细胞浸润的临床意义及与血清VEGF浓度及其活化水平的相关性[J]. 中国免疫学杂志， 2015， 31（9）： 1257-1261.

[3] Ahluwalia A， K Jones M， Matysiak-Budnik T， et al. VEGF and colon cancer growth beyond angiogenesis： Does VEGF directly mediate colon cancer growth via a non-angiogenic mechanism？[J]. Curr Pharm Des， 2014， 20（7）： 1041-1044.

[4] Mésange P， Poindessous V， Sabbah M， et al. Intrinsic bevacizumab resistance is associated with prolonged activation of autocrine VEGF signaling and hypoxia tolerance in colorectal cancer cells and can be overcome by nintedanib， a small molecule angiokinase inhibitor[J]. Oncotarget， 2014， 5（13）： 4709.

[5] Tabernero J， Van Cutsem E， Lakom? R， et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil， leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer： prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial[J]. Eur J Cancer， 2014， 50（2）： 320-331.

[6] 郭琴琴. 应用SELDI技术预测FOLFIRI方案治疗结肠癌疗效敏感性的研究报告[D]. 太原：山西医科大学， 2012.

[7] 王哲海. 肿瘤化疗不良反应与对策[M]. 济南：山东科学技术出版社， 2002.

[8] Heinemann V， von Weikersthal L F， Decker T， et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer （FIRE-3）： a randomised， open-label， phase 3 trial[J]. Lancet Oncol， 2014， 15（10）： 1065-1075.

[9] Zadeh M A H， Amin E M， Hoareau-Aveilla C， et al. Alternative splicing of TIA-1 in human colon cancer regulates VEGF isoform expression， angiogenesis， tumour growth and bevacizumab resistance[J]. Mol Oncol， 2015， 9（1）： 167-178.

[10] 陈凌翔， 周青， 陈颖波，等. Avastin（贝伐单抗）联合化疗治疗晚期恶性肿瘤临床观察[C]// 全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会. 2007.

[11] Bunni J， Shelley-Fraser G， Stevenson K， et al. Circulating levels of anti-angiogenic VEGF-A isoform （VEGF-AXXXB） in colorectal cancer patients predicts tumour VEGF-A ratios[J]. Am J Cancer Res， 2015， 5（6）： 2083.

[12] 代琴. 貝伐单抗或西妥昔单抗联合FOLFOX4一线治疗转移性结直肠癌的临床疗效观察[D]. 大连：大连医科大学， 2013.

[13] Cheng C C， Guan S S， Yang H J， et al. Blocking heme oxygenase-1 by zinc protoporphyrin reduces tumor hypoxia-mediated VEGF release and inhibits tumor angiogenesis as a potential therapeutic agent against colorectal cancer[J]. J Biomed Sci， 2016， 23（1）： 1.

[14] 沈成龙， 周国强， 姚一舟， 等. MMP-2、MMP-14及VEGF-C在结肠癌组织中的表达及其临床意义[J]. 现代免疫学， 2016， 36（1）： 21-26.

[15] Mehrabani D， Shamsdin S A， Dehghan A， et al. Clinical significance of serum vascular endothelial growth factor and complement 3a levels in patients with colorectal cancer in Southern Iran[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2014， 15（22）： 9713-9717.

[16] Goi T， Nakazawa T， Hirono Y， et al. The prognosis was poorer in colorectal cancers that expressed both VEGF and PROK1 （No correlation coefficient between VEGF and PROK1）[J]. Oncotarget， 2015， 6（30）： 28790.

[17] Giordano G， Febbraro A， Tomaselli E， et al. Cancer-related CD15/FUT4 overexpression decreases benefit to agents targeting EGFR or VEGF acting as a novel RAF-MEK-ERK kinase downstream regulator in metastatic colorectal cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res， 2015， 34（1）： 1.

[18] Tabernero J， Lenz H J， Siena S， et al. Analysis of circulating DNA and protein biomarkers to predict the clinical activity of regorafenib and assess prognosis in patients with metastatic colorectal cancer： a retrospective， exploratory analysis of the CORRECT trial[J]. Lancet Oncol， 2015， 16（8）： 937-948.