布地奈德治疗早产儿呼吸窘迫综合征的临床研究

陈创鑫　郑庆藩　余智荣

[摘要] 目的 觀察应用布地奈德制剂配合肺表面活性物质（PS）治疗新生儿呼吸窘迫综合征 （NRDS）的临床疗效。方法 选取 2015 年 11 月～2016 年 11 月在本院住院且符合诊断标准新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）早产极低体重儿（VLBWI）100例，随机分成治疗组和对照组，每组 50例。对照组给予综合治疗配合肺表面活性物质（PS），治疗组在此基础上给予布地奈德制剂联合治疗。 结果 治疗组4例改用机械通气，占 8.16%；对照组15 例改用机械通气，占30.61%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组 5 例需重复使用肺表面活性物质（PS），占10.2%；对照组16例，占32.65%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组吸气性三凹征较对照组明显改善，吸氧时间较对照组缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 布地奈德制剂联合肺表面活性物质（PS）配合鼻塞持续气道正压通气（CPAP）治疗新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）能减少肺表面活性物质（PS）的使用，减少机械通气，改善呼吸困难，缩短吸氧时间，有利于早产极低体重儿尽早停氧，防止出现肺部损伤，值得临床推广应用。

[关键词] 早产极低体重儿；新生儿呼吸窘迫综合征；布地奈德；鼻塞持续气道正压通气

[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）16-0048-06

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of budesonide preparations combined with pulmonary surfactant （PS） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）. Methods A total of 100 preterm low birth weight infants （VLBWI） in our hospital who met the diagnostic criteria of neonatal respiratory distress syndrome （NRDS） from November 2015 to November 2016 were chosen and randomly divided into the treatment group（n=50） and the control group（n=50）. The control group was treated with the comprehensive treatment combined with pulmonary surfactant（PS）， and the treatment group was given budesonide preparations on the basis of the treatment of the control group. Results 4 patients in the treatment group switched to mechanical ventilation， accounting for 8.16%.15 patients of the control group switched to mechanical ventilation， accounting for 30.61%， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. In the treatment group， 5 cases were treated repeatedly with pulmonary surfactant（PS）， accounting for 10.2%. In the control group， 16 cases were treated repeatedly with pulmonary surfactant（PS）， accounting for 32.65%. There was statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. The inspiratory three concave sign of the treatment group was significantly improved， and the oxygen time in the treatment group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The combination of budesonide preparations， pulmonary surfactant（PS） and nasal congestion positive airway pressure（CPAP） in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）， can reduce the use of pulmonary surfactant（PS）， reduce mechanical ventilation， improve breathing difficulties， and shorten the oxygen time. The combined treatment is conducive to early termination of oxygen for very low birth weight preterm children，which prevents the emergence of lung injury， and is worthy of clinical application of newborns.

[Key words] Very low birth weight preterm children；Neonatal respiratory distress syndrome；Budesonide；Nasal congestion positive airway pressure

新生儿呼吸窘迫综合征[1]（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是早产极低体重儿[2]（very low birth weight infant，VLBWI）出生后肺部发育不成熟及肺部严重感染的早期表现；肺表面活性物质的替代治疗[3]和机械通气[4]的呼吸支持是当前新生儿医学界公认的治疗措施。当前大量文献报道以肺表面活性物质[5]（pulmonary surfactant，PS）为载体的布地奈德[6]（budesonide，BUD）混合制剂对预防和治疗新生儿呼吸窘迫综合征、改善预后效果显著，优于单用肺表面活性物质（PS），并能明显减少肺表面活性物质（PS）的重复使用；而且肺表面活性物质（PS）市场价格昂贵，广泛推广及重复使用存在困难。为明确了解气管内滴入肺表面活性物质和布地奈德的混合制剂的早期临床疗效及特点，对本院100例出生后出现新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的高危早产极低体重儿（VLBWI）进行了临床对比研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取广东省汕头市妇幼保健院 2015 年 11 月～2016 年 11 月收治的100 例早产极低体重儿[7]（VLBWI），胎龄≤32周，出生体重≤1.5 kg，出生后4～6 h内即发生新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）[8]，均符合《实用新生儿学》第4版[8]诊断标准。纳入和排除标准：（1）生后1 h内发生严重的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS），需要CPAP无创机械辅助通气治疗。（2）初始需求的吸氧体积分数≥0.06。（2）排除患有严重的先天缺陷疾病和严重的先天性心脏病者。由计算机编排随机编号分为两组，每组50例。两组性别、日龄、体重、分娩方式和新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的病情严重程度等基本资料相仿（P>0.05），见表1。

1.2 方法

治疗组使用肺表面活性物质（PS）（固尔苏，意大利凯西制药，生产批号：LOT 1049970）和布地奈德（BUD）（普米克令舒，阿斯利康制药有限公司生产，生产批号：LOT 319723），剂量：肺表面活性物质（PS）120 mg/次，BUD 1 mg/次。对照组单独使用肺表面活性物质（PS），剂量120 mg/次。在出生后30～60 min内出现呻吟、气促、三凹征等临床表现，随即由气管内经气管导管滴入肺表面活性物质（PS），药物滴入时患儿上身呈30°抬高，分别分四个体位（俯卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位）等量注入，注入后由球囊加压泵入。如病情需要，在出生后6～12 h重复使用1次（气管插管及药物滴注由同一人操作，导管深度符合标准）。使用肺表面活性物质（PS）或肺表面活性物质混合制剂后根据患儿病情及动态血气分析情况调节呼吸机参数，直至撤离呼吸机。

1.3 观察指标

从出生后呼吸机治疗开始至出生第7天，每天在同一时间予床边头颅索诺声B超机探查（系统参数设置：扇形小突阵扫描探头频率为5.5～7.5 mHz，增益条件为100 dB）。受检者均在安静状态下取仰卧位，将探头置于左侧颧弓上方，眼眶外缘和耳之间的颞窗，探头稍向前倾，以获取最佳大脑中动脉（MAC）血流信号[9]，测量参数包括收缩期峰值流速（Vs）、舒张末期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、血流阻力指数（RI）及搏动指数（PI），测量时尽量使声束与血流方向平行或夹角小于20°，以便记录到最佳血流频谱。撤离呼吸机后纠正胎龄[10]40周头颅MRI检查。

1.4 PVH-IVH和PVL诊断标准

按Papile分级法将PVH-IVH分为4级[11]。Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下胚胎生发层基质出血；Ⅱ级：出血破入脑室，引起IVH；Ⅲ级：IVH伴脑室扩张；Ⅳ级：伴脑室周围出血性梗死或者脑实质出血。其中Ⅰ级和Ⅱ级为轻度PVH-IVH，Ⅲ级和Ⅳ级为重度PVH-IVH。局部PVL在超声中的病变程度，依据 De Vries分级法分为4级[12]。Ⅰ级：双侧脑室周围局部强回声，持续或>7 d，其后无囊腔出现；Ⅱ级：双侧脑室周围局部强回声，数周后（最早在出生2周）转变为脑室周围局部小囊腔改变；Ⅲ级：双侧脑室周围广泛性强回声，数周后（最早在出生2周）转变为脑室周围广泛性囊腔改变，囊腔可融合成片；Ⅳ级：双侧脑室周围广泛性强回声，并涉及皮质下浅表白质，数周后（最早在出生2周）转变。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本的t检验；计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义；两组间不同天數数值比较采用复式误差图观察。

2 结果

2.1 两组早产极低体重儿（VLBWI）脑血流动力学比较

两组的收缩期峰值流速（Vs）值随日龄而增加，治疗组的收缩期峰值流速（Vs）稳定增加，对照组收缩期峰值流速（Vs）上升缓慢，在日龄第2天上升后下降，第4天再上升。在第4、5、6、7天，两组间差异有统计学意义，见表2。两组的舒张末期血流速度（Vd）随日龄而增加，治疗组舒张末期血流速度（Vd）稳定增加，对照组增加不稳定。在第4、5、6、7天，两组间的差异有统计学意义，见表3。对照组的平均血流速度（Vm）也随日龄而增加，治疗组总体高于对照组。在第4、5、6、7天，两组间差异有统计学意义，见表4。两组的血流阻力指数（RI）随日龄变化不大，治疗组总体高于对照组。在第5、6、7天，治疗组与对照组比较，差异有统计学意义，见表5。两组的搏动指数（PI）于出生第2天起呈缓慢上升趋势，治疗组始终高于对照组。在第5、6、7天，两组间比较，差异有统计学意义，见表6。

2.2 两组PVH-IVH和PVL发生率

两组轻度PVH-IVH的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），而重度PVH-IVH和PVL的发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表7。

2.3 两组早产极低体重儿新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）干预前后PaO2/FiO2变化比较

拔管后12 h，治疗组的PaO2、SpO2均高于对照组（t=14.9，P=0.001；t=10.9，P=0.003）；拔管后24 h，治疗组PaO2、SpO2均高于对照组（t=10.9，P=0.003；t=10.7，P=0.003）。而拔管前、拔管后48 h 两组的PaO2、SpO2差异无统计学意义（P>0.05）。见表8。

2.4 两组机械通气情况、使用PS情况及吸气性三凹征情况比较

治疗组4例改用机械通气，占 8.16%；对照组15 例改用机械通气，占30.61%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组 5 例需重复使用肺表面活性物质（PS），占10.2%；对照组16例，占32.65%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组吸气性三凹征较对照组明显改善，吸氧时间较对照组缩短，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

随着NICU设备仪器的改良以及技术力量的加强，救治危重早产极低体重儿（VLBWI）的过程中机械通气造成的脑损伤严重影响了早产极低体重儿（VLBWI）的生存质量[13]已经成为当前一个热点话题。近年NICU救治技术显著提高，存活极低出生体重儿（VLBWI）和超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）逐年增加。早产极低体重儿（VLBWI）生后早期的肺部发育极不成熟[14]，生后肺泡由于表面张力导致萎陷，造成通气/换气功能障碍，临床表现为持续低氧血症及高碳酸血症，新生儿呼吸窘迫综合征机械辅助通气替代治疗过程中一般为高频率、高峰压、呼气末正压辅助通气，导致动脉血二氧化碳分压（PCO2）波动幅度增大的同时，从而影响大脑血管舒缩能力，最重要的是引起大脑中动脉（MAC）的血流流速、流量不稳定，脑室周围基底核生发层处（脉络丛）特点：血管丰富、单层内皮、缺少平滑肌、缺少弹性纤维支持、缺少侧枝循环，缺氧容易导致该区域破裂出血乃至脑实质出血，导致后期严重的脑损伤，远期往往合并PVL、脑积水[15]和脑性瘫痪[16]（cerebral palsy，CP）等后遗症。Okumura等对呼吸机治疗的26例27～32周的早产儿进行血气监测和PVL检测的临床随访，发现PVL的发生率与出生头l～2 d二氧化碳分压（PCO2）大幅度波动影响了脑部血供相关性呈正比。Collins等研究400例早产极低体重儿（VLBWI）经机械辅助通气治疗后恢复者中，80例因生后早期伴有低碳酸血症[（PCO2）<4.655 kPa]，导致围生期脑部血管收缩，血供明显下降，其中22例后期随访存在脑性瘫痪（CP），320例生后早期脑部血流监测稳定者中仅30例后期随访存在脑性瘫痪（CP）；275例未经机械辅助通气治疗者中仅6例后期随访存在脑性瘫痪（CP）。因此机械辅助通气可引起早期早产极低体重儿（VLBWI）大脑中动脉（MAC）舒缩功能从而导致血流不稳，诱发严重PVH-IVH；或者由于心排出量减少导致脑血管血供不足发生PVL[17]。在国外已经利用多普勒超声严密动态监测呼吸机治疗过程中早产极低体重儿脑血流的变化，以便随时进行干预尽量减少脑损伤的发生。随着肺表面活性物质（PS）的普遍临床使用，极大减少和缩短了患有新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）早产儿的机械通气时间，然而对于VLBWI，肺表面活性物质（PS）完全缺乏，甚至肺泡发育不完全，出生时肺内液体含量多，缺氧导致肺循环压力高[18]，（通气/血流）比率[19]失調，给予单纯外源性肺表面活性物质（PS）治疗后只能短时间替代治疗使肺泡表面张力暂时下降，减轻小肺泡萎缩，当表面活性物质消耗殆尽，肺泡再次萎缩，就无法持续改善肺部通气/换气功能，从而使临床机械辅助通气时间明显延长。长时间的机械辅助通气替代治疗对肺部顺应性的物理性损伤，长期开放气道带来的呼吸机相关性肺部感染，导致肺部循环阻力进一步升高，导致高碳酸血症和低氧血症持续存在，从而导致右心室后负荷增加，肺部淤血、渗出，分泌物增多，右房室瓣返流，左心室回血量、排出量随之明显减少，形成脑部血供减少的恶性循环，为后期肺部感染提供一个良好的细菌培养基。

布地奈德（BUD）是当前一种治疗慢性哮喘性疾病、慢性阻塞性肺部疾病的应用气道内糖皮质激素，多数研究发现其吸入气道后能够对受损伤肺泡Ⅱ型细胞起到促进修复作用，使肺表面活性蛋白A、B（SP-A、SP-B）表达增加[20]。肺表面活性物质（PS）与布地奈德（BUD）按一定比例混合后，生后通过气管导管注入患有新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的早产极低体重儿（VLBWI）气管内可明显减少炎症介质因子如TNF-α和IL-1B产生从而减轻肺部无菌性炎症损伤和改善肺功能[21]。而Yeh等的随机对照研究也证实了患有重度新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的早产极低体重儿（VLBWI）早期气管内滴入了适当比例混合的肺表面活性物质（PS）与布地奈德（BUD）后肺部功能明显改善，明显缩短了机械辅助通气治疗时间，在随访过程中也没有发现糖皮质激素带来的远期神经系统损害报告。本研究研究过程提示，以肺表面活性物质（PS）为活性载体，布地奈德（BUD）在对早产极低体重儿（VLBWI）新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）的治疗过程中可以抑制机械辅助通气氧疗过程中肺部炎性介质因子的产生，而且对改善机械辅助通气对心脏功能（减少右心室回血量、降低肺循环阻力、增加左右心室射血量）的影响，有显著的临床效果，从而有利于增加和稳定脑部血供的变化。

头颅床边超声诊断是目前简单、方便、实用、经济的无创诊断早产儿脑病的技术[22]，特别是床边头颅B超在基层医院的普遍推广应用，为早期对早产极低体重儿（VLBWI）脑损伤做出诊断及监测提供基础。本次试验研究数据结果显示，两组患儿收缩期峰值流速（Vs）值随日龄逐日增大，研究组总体上升趋势高于对照组，且上升平稳。对照组发生重度PVH-IVH明显要高于研究组，收缩期峰值流速（Vs）值一时高数值并不会降低PVH-IVH的严重程度，但是收缩期峰值流速（Vs）值波动范围较大可能就是导致严重颅内出血的重要影响因素。对照组PVL的发生率高于研究组，对比得知，研究组的平均血流速度（Vm）和舒张末期血流速度（Vd）平均值均明显高于对照组，随着日龄增加差异增大，因此，研究表明，提高平均血流速度（Vm）及舒张末期血流速度（Vd）理论上可以可以改善大脑整体脑血供，提高大脑整体供氧量；脑室旁白质是早产儿氧代谢的主要区域，改善血供从而改善氧供，理论上可以减少PVL的发生。血流阻力指数（RI）是脑动脉调节脑血流的基础，其过高或过低都是病情危重的先兆，本研究中，血流阻力指数（RI）取决于：（1-Vd/Vs）；治疗组的血流阻力指数（RI）总体水平高于对照组，治疗组收缩期峰值流速（Vs）与舒张末期血流速度（Vd）比值明显大于对照组，说明治疗组收缩期与舒张末期血流流速差别小于对照组，治疗组血流流速虽然明显高于对照组，但是治疗组血流流速波动明显小于对照组，与上文得出理论相对应；收缩期峰值流速（Vs）、平均血流速度（Vm）和舒张末期血流速度（Vd）与心功能的改善有关，随着左心射血量的增加，高碳酸血症和低氧血症的很快纠正，肺动脉高压的改善，血流速度明显增快，携氧能力进一步改善，形成良性循环，而血流阻力指数（RI）本身虽然取决于（1-Vd/Vs）；但是也和脑血流量的脑血管的自身调节有关。搏动指数（PI）值取决于（Vs-Vd）/Vm，早产极低体重儿（VLBWI）因为单层内皮、缺少平滑肌、缺少弹性纤维支持而搏动指数（PI）值偏低，而随着日龄及体质量增长搏动指数（PI）值逐渐增加，本研究两组搏动指数（PI）值均随着日龄的增长而增加。但研究组搏动指数（PI）值高于对照组，说明研究组血管弹性优于对照组，也印证了对照组大脑中动脉（MAC） 随着左心射血量的增加，高碳酸血症和低氧血症的很快纠正，肺动脉高压的改善，血流速度明显增快，携氧能力进一步改善，从而搏动指数（PI）明显增高。

综上所述，对早产极低体重儿（VLBWI）气管内规范使用肺表面活性物质（PS）联合布地奈德（BUD）联合制剂后，能够明显改善肺部通气/换气功能和心脏功能（减少右心室回血量、降低肺循环阻力、增加左右心室射血量）的影响，稳定和改善脑部血供，促使大脑中动脉（MAC）血流稳定，不但在因血流峰值不稳造成早产极低体重儿（VLBWI）脑部PVH-IVH的脑损伤起到很大的作用，也减轻了因左心室射血功能导致脑部血供不足而引起的早产极低体重儿（VLBWI）PVL，在很大程度上减轻机械辅助通气对早产极低体重儿（VLBWI）后期造成的脑损伤。但是本次研究样本量较少，下一步必须做多中心的大样本研究，以寻找减少机械辅助通气过程中早产极低体重儿（VLBWI）脑损伤的更多的临床预防措施，以帮助降低早产极低体重儿（VLBWI）病死率及致残率，提高其生存质量。

[参考文献]

[1] 陈波，张惠荣，段为浩，等.两种危重评分对新生儿呼吸窘迫综合征患儿死亡风险的预测价值[J]. 中国现代医学杂志，2017，27（3）：97-100.

[2] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2011：64-71.

[3] 赵姝.肺表面活性物质替代治疗重症新生儿肺透明膜病的临床研究[J]. 國际医药卫生导报，2015，21（9）：1255-1257.

[4] 程凡菊.早期肠内营养支持对机械通气患者的呼吸功能恢复的影响[J]. 现代消化及介入诊疗，2015，20（6）：623-625.

[5] 潘静，陈名武，倪文泉，等.肺表面活性物质联合布地奈德预防极低出生体重儿支气管肺发育不良的疗效观察[J]. 中国当代儿科杂志，2017，19（2）：137-141.

[6] 李娅宁，王蕾，耿磊，等.布地奈德联合不同药物雾化吸入治疗儿童哮喘疗效比较[J]. 中国医院药学杂志，2017， 37（6）：533-537.

[7] 林开颜，蔡硎璇，刘杨，等.枸橼酸咖啡因治疗早产极低体重儿呼吸暂停的效果[J]. 广东医学，2016，37（2）：292-294.

[8] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2011：395-398.

[9] 周丛乐，陈惠金，虞人杰.新生儿颅脑超声诊断学[M].第1版.北京：北京大学出版社，2007：24-30.

[10] 贺莉，邵冬冬，杜慧莹，等.婴儿运动能力测试对早产儿纠正胎龄8～9周及12～13周运动能力的评估作用[J]. 中国儿童保健杂志，2014，22（3）：252-254.

[11] 左启华.小儿神经系统疾病[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2005：204-207.

[12] 王珂，侯梅.早产儿脑室周围白质软化的发病机制研究进展[J]. 中国康复理论与实践，2012，18（7）：630-633.

[13] 陈长英，陈立民.122例极低出生体重儿生存危险因素分析[J]. 现代预防医学，2011，38（5）：871-873.

[14] 田鸾英.极不成熟早产儿临床结局分析[J]. 中国实用儿科杂志，2010，25（3）：209-211.

[15] 王泽丹，孙勇，李维琳，等.131 例儿童脑积水的主要病因、脑积水程度及二者与治疗效果的关系[J]. 山东医药，2016，56（44）：97-99.

[16] 林滨榕，徐国兴，刘家瑞，等.脑性瘫痪儿童视觉障碍的研究[J]. 中国康复医学杂志，2016，31（9）：979-983.

[17] 储晓彬，晏路标，韩树萍，等.肺表面活性物质联合布地奈德干预治疗对伴呼吸窘合征的低出生体质量儿心功能的保护作用[J]. 实用儿科临床杂志，2012，27（14）：1116-1126.

[18] 杨思源.小儿心脏病学[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2005：9-14.

[19] 刘莹，邵军进，吕金英.右美托咪定对成人胸腔镜手术单肺通气氧合度的影响[J]. 当代医学，2012，18（7）：7-9.

[20] 李娅宁，王蕾，耿磊，王金燕；布地奈德联合不同药物雾化吸入治疗儿童哮喘疗效比较[J]. 中国医院药学杂志，2017，（6）：533-537.

[21] 储晓彬，晏路标，韩树萍，等.布地奈德气管内滴入对呼吸窘迫综合征早产儿肺泡灌洗液细胞因子水平的影响[J]. 中国医院药学杂志，2017，（23）：2831-2834.

[22] 赵少岚，陈创鑫，简惠娜.早产低体重儿脑室周围白质损伤定量评价的临床指导意义[J]. 中国医院药学杂志，2015，（10）：40-42.

（收稿日期：2017-03-20）