雷公藤多甙对原发性干燥综合征伴间质性肺病的初步临床观察

杨青兰，马金秀，庞 玉，陈 乾，杨 朝

雷公藤多甙对原发性干燥综合征伴间质性肺病的初步临床观察

杨青兰，马金秀，庞 玉，陈 乾，杨 朝

目的 观察雷公藤多甙对原发性干燥综合征伴间质性肺病(pSS-ILD)的疗效和安全性。方法 收集pSS-ILD患者60例，分为雷公藤多苷组(A组)和环磷酰胺组(B组)。A组给予雷公藤多苷片口服20 mg/次，每日3次；B组给予环磷酰胺片口服0.1 g/次，1次/d。并且2组患者同时口服泼尼松片0.75 mg/(kg·d)1个月，然后泼尼松逐渐减量，每周减2.5 mg，至20 mg维持。观察6个月，分析2组患者治疗前后的症状评分(CAT评分)、6 min步行距离(6MWD)、肺功能、肺高分辨CT(HRCT)表现。结果 治疗后，2组患者气短咳嗽症状明显改善(P<0.05)，6MWD明显增加(P<0.05)，肺功能指标弥散功能(DLCO)和用力肺活量(FVC)增加(P<0.05)，肺HRCT明显改善(P<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。6 MWD步行距离与弥散功能(DLCO)、用力肺活量(FVC)呈正相关性(r=0.107，P>0.05；r=0.032，P>0.05),与肺HRCT积分呈负相关性(r=-0.511，P<0.05)。雷公藤多苷组未见明显不良反应。结论 雷公藤多苷缓解pSS-ILD患者症状、改善肺功能及影像学改变等总体疗效与环磷酰胺相当，而且耐受性良好。

原发性干燥综合征；间质性肺病；雷公藤多苷；环磷酰胺

原发性干燥综合征(pSS)是最常见的自身免疫性疾病之一，肺部受累高达42.3%，其中间质性肺疾病(ILD)占第一位[1]，是导致死亡的主要原因之一。pSS伴间质性肺疾病(pSS-ILD)病理特征早期为肺泡炎，对治疗反应好，随着病情进展，发展为肺纤维化治疗困难，易导致呼吸衰竭和肺动脉高压，预后较差。由于病因尚未完全阐明，目前治疗方法有限，临床公认的方法是使用糖皮质激素联合环磷酰胺，但因环磷酰胺潜在致肿瘤、骨髓抑制、感染加重等不良反应使很多患者不能耐受。雷公藤多苷具有抗炎、免疫抑制、免疫调节作用[2]，已广泛用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及各型难治性肾小球肾炎等自身免疫性疾病的治疗。pSS也是自身免疫性疾病，且国内报道[3]用雷公藤多苷治疗pSS可以明显改善患者的眼干、口干及血清学免疫异常指标。由于用雷公藤多苷观察pSS-ILD临床疗效的研究还较少，本课题通过与环磷酰胺比较，观察雷公藤多苷对pSS-ILD的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2013年1月-2016年12月宁夏人民医院呼吸科收治的pSS-ILD患者60例，男4例，女56例；年龄42～62岁，平均(52.1±8.8)岁。所有对象须同时符合pSS和ILD的诊断标准，pSS的诊断标准符合2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)修订的诊断标准[4]。本课题的ILD病例根据临床和影像学选取非特异性间质性肺炎(NSIP)，诊断[5]是在临床排除感染后主要依据胸部HRCT上的特征性的表现诊断，即HRCT主要表现为双肺对称性中下肺野和胸膜下分布为主的片状磨玻璃影，也可见网格状影或牵拉性支气管扩张，除此外符合以下2项中的至少1项，即：①有咳嗽、胸闷、气促等呼吸道症状；②肺功能为限制性通气功能障碍或弥散功能减退。

1.2 排除标准：①12周内使用任何免疫抑制剂或糖皮质激素者；②肺部感染、肿瘤与其他结缔组织病；③慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘及肺结核； ④合并严重高血压病、糖尿病及心、肝、肾功能衰竭者；⑤非闭经女性；⑥特发性肺间质病变。

1.3 治疗方法：pSS-ILD患者随机分为雷公藤多甙组(A组)30例和环磷酰胺组(B组)30例，A组患者口服泼尼松片0.75 mg/(kg·d)，早餐后顿服，连用4周后逐渐减量，每周减2.5 mg，至20 mg/d维持；雷公藤多甙片20 mg/次，3次/d。B组患者口服泼尼松片0.75 mg/(kg·d)，早餐后顿服，连用4周后逐渐减量，每周减2.5 mg，至20 mg/d 维持；环磷酰胺片，100 mg/d，1次/d。2组患者的观察时间6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 有效性评价：①气短、咳嗽等症状评分(生活质量评价CAT量表评分)，所有患者在治疗前后完成8道问题，记录得分，分值越高症状越重；②运动能力检查，6 min步行距离(6 MWT)[6]在室内一条呼吸科走廊进行检测，来回往返，记录步行6 min的距离。要求患者尽可能快走，在需要情况下减速、停止、休息，一旦有能力时要继续行走，行走结束记录行走距离。③肺功能检查，主要记录用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散量(DLCO),结果用实际值占预计值的百分比表示，FVC占预计值百分比<80%为异常，DLCO占预计值百分比<70%为异常。④肺HRCT积分[7]，对隆突层面、肺门层面、膈肌层面及膈肌下4个层面的间质影像学表现进行评分，0分表示无本征象，1分表示累及范围<25%，2分表示累及范围在25%～50%，3分表示累及范围在51%～75%，4分表示累及范围>75%。

1.4.2 安全性评价：监测患者血常规、肝肾功能治疗前后的变化，记录药物相关不良反应的发生率。

2 结果

2.1 2组患者一般资料：2组男性分别为2例，女分别为28例；A组年龄(50.3±7.7)岁，病程(5.4±3.9)个月；B组年龄(48.4±8.1)岁，病程(4.8±3.2)个月。患者入组时性别、年龄及病程差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者症状比较：治疗后2组患者的气短和咳嗽评分(CAT评分)较治疗前均有降低，症状得到缓解，差异有统计学意义(P<0.05)；运动能力比较，2组患者的6 MWD较治疗前均有增加(P<0.05)；治疗后2组间的CAT评分和6MWD比较,差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者症状评分和运动能力治疗前后的比较±s)

2.3 2组患者肺功能指标比较：治疗后2组患者的FVC和DLCO较治疗前均增加，肺功能得到改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组患者肺功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者肺功能指标治疗前后的比较±s)

2.4 2组患者胸部HRCT积分的比较：治疗后2组患者的胸部HRCT积分较治疗前均降低，提示肺间质病变有吸收，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者积分变化值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者高分辨肺CT积分治疗前后的比较(分，±s)

2.5 6 MWD与肺功能、肺HRCT积分的比较：6 MWD步行距离与肺功能呈正相关性，与肺HRCT积分呈负相关性，见表4。

表4 6 MWD与肺功能、肺CT积分的相关性

2.6 安全性分析：治疗期间，B组出现3例上呼吸道感染，3例血小板减少，2例次白细胞减少，2例转氨酶升高1倍，头晕、耳鸣、恶心1例。A组未出现明显不良反应。

3 讨论

肺由丰富的胶原、血管等结缔组织构成，因而成为pSS较易受累的器官之一。pSS呼吸系统受累可以表现为支气管炎、肺大泡和间质性肺炎等[8]。以肺间质病变(ILD)最为常见，文献报道[9]的发生率差异较大，为9%～60%；肺间质病变病理学特征早期为炎性细胞浸润，随之才是成纤维细胞增生和胶原沉积，为应用激素和免疫抑制剂治疗pSS-ILD提供了理论基础[10]。

糖皮质激素是目前临床上治疗结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)的基础药物，对肺泡或肺间质中有炎性渗出的良性病理过程反应较好，对已纤维化或不伴炎性渗出的病变效果甚微。激素可以通过抑制中性粒细胞和淋巴细胞的迁移，降低免疫复合物的水平，抑制炎症及免疫过程，减少肺泡巨噬细胞，抑制其分泌白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-a、转化生长因子-β1(TGF-β1)等细胞因子，下调成纤维细胞TGF-β1的mRNA表达，并抑制其活性。

环磷酰胺是细胞周期非特异性细胞毒药物，它需要经过肝脏微粒体细胞色素p450氧化，产生烷化活性代谢产物，进入靶细胞与DNA烷化，抑制了成纤维细胞DNA和组蛋白的合成，从而抑制细胞的分裂和增殖;对多种免疫细胞有杀伤作用，抑制体液免疫，阻止了特异性抗体的产生;抑制细胞免疫，使T淋巴细胞介导的免疫反应得到控制，且抑制作用持久。联合应用这两种药物，确能取得较好的临床疗效[11]，但是该治疗方案不良反应仍较安慰剂增多，而且停用1年后，其疗效与安慰剂没有差异[12]。

pSS的发病受多种因素的影响，国内外多数学者[ 13-14]认为，T细胞的失衡以及 NF-kB信号通路的异常活化，参与了pSS的组织损伤过程。其中T细胞介导的免疫功能改变以及多种细胞因子的表达，导致了疾病发生，促进了炎症的发展[15]。雷公藤多甙可用于结缔组织疾病、肾病及皮肤病变等病变的治疗，具有免疫抑制作用。主要表现在对细胞和体液免疫均有抑制作用，能抑制免疫细胞、T细胞和巨噬细胞，对细胞周期多个阶段可抑制T细胞增生，间接抑制B细胞和体液免疫，促进活化的T细胞凋亡，抑制多种抗原呈递细胞活化，抑制抗体的产生。雷公藤多苷能下调、抑制 NF-kB 通路，抑制炎症介质产生，抑制多种炎症因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等分泌，使趋化粒细胞、单核/巨噬细胞受影响而发挥抗炎作用，从而抑制炎症反应[16]。研究表明[17]，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)引起多种炎性细胞在肺内聚集，刺激成纤维细胞合成胶原，雷公藤多苷能明显抑制肺泡上皮细胞单核细胞趋化因子MCP-1的合成和成纤维细胞的生长。本文研究显示，雷公藤多苷可以改善pSS-ILD患者的呼吸道症状、肺功能及促进肺部病变的吸收，可能通过抑制炎症因子起作用。

有研究显示，大部分患者经治疗后，主观感觉迅速好转，但肺CT和肺功能缓慢改善[18]。使用免疫抑制剂后至少3～6个月评价疗效，对于严重患者6～12个月是远远不够的。本研究观察期为6个月，患者肺HRCT主要表现为NSIP，以炎性病变为主，预后相对较好，与文献报道一致。6 MWD简便易行，它与肺功能和HRCT表现有很好的相关性，可通过检测6 MWD评估疗效，避免过多行肺的CT检查。

本研究显示，环磷酰胺组出现上呼吸道感染、血细胞减少、恶心、头晕、耳鸣、转氨酶升高等不良反应，雷公藤多苷组未见明显不良反应。雷公藤多甙可以改善肺功能，缓解症状，促进肺部炎症的吸收，疗效与环磷酰胺相当，且副反应少，患者耐受性良好，提高了治疗的依从性。

本文仅选择了干燥综合征伴间质性肺病患者，不涉及其他结缔组织疾病，且HRCT主要为非普通型间质性肺炎(UIP)，未针对UIP患者，观察时间也较短，雷公藤多苷的长期确切疗效和安全性仍需大样本的临床观察，从而确定其在该领域的治疗地位。

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关于“题目”的要求

题目应力求简明、醒目，反映出文章的主题。中文文题一般以20个汉字以内为宜，最好不设副标题。一般不用标点符号，尽量不使用缩略语。

标题。层次文中节段层次序号分别用“1”“1.1”“1.1.1”,一般以三级为宜。文内并列条文序号用圆圈码,如①、②、③……表示。

Effect of tripterygium polyglucoside in the patients of primary sj gren′s syndrome-associated interstitial lung disease

YANGQinglan,MaJinxiu,PANGYu,CHENQian,YANGChao.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People'sHospitalofNingxia,Yinchuan750002,China

YANGZhao,Email:greentree66611@sina.com

Objective To observe the efficacy and safety of tripterygium polyglucoside(TP) in the treatment of primary sjgren′s syndrome-associated interstitial lung disease(pSS-ILD).Method 60 patients with pSS-ILD were randomly divided into TP group(A) and cyclophosphamide(CTX) group(B).Group A patients

oral TP (20mg each time,3 times per day).Group B received oral CTX(0.1 g each time，once a day).At the same time,two groups of patients took prednisolone 0.75 mg/(kg·d) for one month,then reduced 2.5 mg weekly until 20mg maintained.The period of observation was 6 months.The symptoms changes(CAT scores),6-minute walk distance(6 MWD),lung function,lung HRCT scores were assessed before and after the treatment.Results Shortness of breath and cough symptoms were improved significantly(P<0.05)，6MWD were increased significantly(P<0.05)，pulmonary function results of diffusing capacity of the lung for carbon monoxide(DLCO),forced vital capacity(FVC) were increased (P<0.05)，lung HRCT was significantly improved(P<0.05).But there was no significant difference in between the group A and group B(P>0.05).6 MWD was positively correlated with the pulmonary function indexes (DLCOr=0.107，P<0.05，FVCr=0.032,P<0.05)，negatively correlated with lung HRCT scores(r=-0.511,P<0.05).No obvious adverse events were found in the TP group.Conclusion TP has comparative effect as CTX in the remission of symptoms,lung function and HRCT manifestations of pSS-ILD patients.TP is generally well-tolerated.

Primarysjogren′ssyndrome;Interstitiallungdisease;Tripterygiumpolyglucoside;Cyclophosphamide

10.13621/j.1001-5949.2017.06.0499

宁夏自然科学基金资助项目(NZ15198)

宁夏人民医院呼吸内科，宁夏 银川 750002

杨青兰(1966-)，女，硕士研究生，副主任医师，主要从事间质性肺疾病的研究方向。

杨朝，Email：greentree66611@sina.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170614.1314.010.html

R593

A

2016-12-03 [责任编辑]李 洁